抗肿瘤药物概述：理[1]..

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脱发：化疗时戴冰帽，使头皮冷却，局部血管痉挛，减 少药物到达毛囊，可减轻脱发
抗肿瘤药物(细胞毒药物)的毒性反应
特有毒性
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心脏毒性：多柔米星最常见，与其生成自由基有关。表现 为心肌退行性变、间质水肿等
呼吸系统：长期大量应用博来霉素可引起肺纤维化 肝脏毒性：L-门冬酰胺酶、放线菌素D、环磷酰胺等 肾和膀胱毒性：大量环磷酰胺、顺铂等
种类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，失碳长 春花碱
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紫杉类
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机制：抑制微管双聚体装配成微管，抑制微管去多聚 化过程而使微管稳定
种类：紫杉醇，多西紫杉醇
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其他
铂类：
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机制：作用机制与烷化剂相同，干扰DNA的修复和转录。 细胞周期非特异性药物，G1期作用最强
种类：顺铂，卡铂，草酸铂
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生物反应调节剂
常用生物反应调节剂
白介素
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由白细胞产生的可调节其他细胞反应的可溶性蛋白或糖 蛋白物质
是一组天然产生的细胞因子家族
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具有免疫调节的作用
常用生物反应调节剂
干扰素
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包括Ⅰ型：IFN-α、IFN-β；Ⅱ型：IFN-γ
IFN-α免疫调节作用：
– 激活NK细胞
– 调节B细胞的抗体生成
抗肿瘤药物概述：理论与临床实践
主要内容
概述
抗肿瘤的主要治疗途径
抗肿瘤药物介绍 抗肿瘤药物的毒性反应
概 述
恶性肿瘤的流行病学
WHO 2000年数据：全球新发 恶性肿瘤患者男性530万，女 性470万，现患人数超过2200 万，死于这一疾病的620万， 占总死亡人数的12.6% 预计到2020年每年新发生的病 人将达1570万，死亡 1000万， 在发展中国家癌症总数将增加 73%，发达国家为29% 恶性肿瘤正在成为21世纪人类 的第一杀手！
抗肿瘤药物的介绍
抗肿瘤药物的分类
根据作用周期和时相分：
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周期非特异性药物：对增殖周期各期，选择特异性不强， 如烷化剂、抗生素、铂类等
周期特异性药物：能够特异性的作用于增殖周期中某一 时相的肿瘤细胞。如作用于S期的抗代谢药物和作用于M 期的长春碱等
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抗肿瘤药物的分类
根据来源及作用机制分
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– 曲妥珠单抗
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VEGF单抗
– 贝伐单抗：抑制VEGF与其受体结合，抑制肿瘤生长
分子靶向药物
表皮生长因子通路酪氨酸激酶抑制剂
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机制：通过促凋亡、抗血管生成等实现抗肿瘤作用
种类：吉非替尼、厄洛替尼
抗肿瘤药物的毒性反应
抗肿瘤药物(细胞毒药物)的毒性反应
近期毒性
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共有毒性
特有毒性
远期毒性
抗代谢类药物
分类
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叶酸拮抗剂：甲氨碟呤，力比泰 嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙
胞苷类：阿糖胞苷，健择®
嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤
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抗代谢类药物
特点
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取代DNA/RNA 复制所需的关键代谢物分子，破坏其 功能 同代谢物质竞争性结合在关键酶的催化位点 同代谢物质竞争性结合在关键酶的调节位点
肿瘤治疗的未来 – 个体化的综合治疗
敏感性( + )
2
为适当病人 选择适当的 治疗途径
Baidu Nhomakorabea
治疗有效者
从抗肿瘤中受益
3
治疗无效者
有毒副作用但无生存受益
1
分子生物学 特性检查
敏感性( - )
延迟了有效治疗的开始
2
谢 谢！
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IFN-α抗肿瘤作用可能与其直接抗增殖作用有关
分子靶向药物
分子靶向药物
单克隆抗体
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针对B细胞CD20的单克隆抗体
– 利妥昔单抗：与CD20特异性结合，诱导B细胞凋亡，抑制细胞增 殖
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EGFR单抗
– 西妥昔单抗：通过阻断EGF和TGF-α与EGFR结合，抑制肿瘤增 殖和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡
激素类药物
作用机制
调节激素作用于细胞核或细胞浆激素受体的活性，并 诱导mRNA 合成/蛋白质合成/细胞功能改变
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激素补充作用(如：雌激素，孕激素，雄激素) 去势作用(如：卵巢切除，睾丸切除)
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竞争作用(如：抗雌激素类，抗孕激素类，抗雄激素类)
抑制作用(如：芳香化酶抑制剂，黄体生成素释放激素类似 物)
增殖周期中的细胞分期
DNA合成前期(G1期)：DNA的合成准备时期
DNA合成期(S期)：DNA复制的时期
DNA合成后期(G2期)：为有丝分裂作准备 有丝分裂期(M期)：细胞由一个分裂为两个
抗肿瘤的主要治疗途径
目前抗肿瘤的主要治疗途径
手 术 切除肿瘤或姑息，减瘤荷
放 疗
杀灭迅速生长的肿瘤细胞
放射治疗
为局部治疗，无法控制肿瘤的远处转移 在某些肿瘤如头颈部肿瘤占有重要地位 在某些肿瘤的治疗中，敏感性低，容易复发 肿瘤组织的致死量和正常组织的耐受量较为接近， 副作用明显
药物治疗
大多数实体肿瘤的药物反应率均在20-30%
药物治疗对肿瘤细胞的攻击是相对非选择性的
原发或继发抗治疗肿瘤细胞亚群的出现可产生耐药 针对同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不同的病 人采取同样的药物却疗效不同 毒性和疗效的平衡 靶向药物的出现
主要用于乳癌，前列腺癌或子宫内膜癌；也可用于副 癌综合症
应用举例
醋酸甲地孕酮：治疗晚期乳腺癌和子宫内膜癌
它莫昔芬：治疗乳腺癌主要是绝经前乳癌，部分 绝经后;联合其它药物治疗其它癌症例如黑色素瘤 LH-RH 拮抗剂： 联合氟他胺阻断雄激素治疗前列 腺癌 强的松：何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤，骨髓 瘤和急性淋巴细胞性白血病联合治疗的一部分； 也可用于乳腺癌和前列腺癌的姑息性治疗
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主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不 育、致畸、致突变等，以烷化剂较多见
抗肿瘤药物(细胞毒药物)的毒性反应
共有毒性：出现较早，发生于骨髓、消化道、毛 囊等
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骨髓抑制：先出现WBC↓，然后是血小板↓，一般不会引 起严重贫血 消化道反应：恶心、呕吐最常见，口腔炎、口腔溃疡、 舌炎、食管炎等
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常与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化 有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受 机体控制的无限增殖状态
组成：
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增殖细胞群：增长迅速的肿瘤，对药物敏感 非增殖细胞群：静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞) 和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感，可 能与肿瘤复发有关
细胞毒类：
– 烷化剂 – 抗代谢类药物
– 抗生素类
– 抗微管类 – 其他类
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激素类
生物反应调节剂 分子靶向药物：单克隆抗体、EGFR-TKI
细胞毒类药物
烷化剂
分类
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氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥(瘤可宁)， 苯丙氨酸氮芥(美发兰)
亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU 烷基磺酸钠；马利兰 三嗪类：氮烯咪胺
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乙烯亚胺类：噻替派
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烷化剂
特点
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引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复，细 胞死亡
作用于已形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的 毒性 多功能化合物，通常高反应性，半衰期短
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常与其他药物联合治疗肿瘤
主要毒性包括骨髓抑制，肠粘膜增生抑制，口腔溃疡， 免疫抑制，脱发，注射局部靡烂等
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抗生素类
蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃 阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素 主要机制 直接和DNA结合，导致DNA螺旋裂解，破坏 DNA和RNA的合成 其它机制
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氧自由基的形成 重金属的螯合作用 抑制拓扑异构酶II
抗微管类
长春花碱类
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机制：阻止微管蛋白聚集，抑制微管形成，诱导微管 解聚
化疗：杀灭迅速生长的肿瘤细胞
药物治疗
激素治疗：调节激素受体或抑制激素合成 所需要的酶
靶向治疗：抑制特异性的肿瘤信号传导途径
外科手术治疗
依然是绝大多数实体肿瘤治疗的基础和根本手段 手术治疗仅能切除肉眼可见的肿瘤组织，但对镜 下转移的癌组织和血道播散的肿瘤细胞是无能为 力的 手术治疗水平已经到达了一个平台，更大范围的 组织切除不仅无益，甚至影响患者的生活质量
我国恶性肿瘤的现状
70年代癌症死亡70万，90 年代死亡130万，20年间癌 症调整死亡率上升12% 2000年癌症发病人数180200万，占世界总数的1/5； 死亡人数140-150万，占世 界总数的1/4 在城市居民中，癌症已占 死因的首位。我国居民每 死亡5人，即有1人死于癌 症
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神经毒性：长春新碱最易引起外周神经病变，顺铂、 MTX、氟尿嘧啶等偶尔引起
过敏反应：L-门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇静脉注射后 易引起
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肿瘤治疗的今天 - 单一的治疗途径
敏感性 ( + )
治疗有效者
从抗肿瘤中受益
抗肿瘤药物
治疗无效者
有毒副作用但无生存受益 延迟了有效治疗的开始
敏感性 ( - )
恶性肿瘤的形成
DNA损伤： 化学物 电离辐射 病毒等 正常细胞 遗传性DNA突变见于： DNA修复有关基因 细胞生长或凋亡基因
DNA损伤
体细胞基因突变 灭活肿瘤 抑制基因
活化促进生 长的癌基因
活化调节凋亡的基因
表达异常的癌蛋白失去抑 制生长产物凋亡失去控制
恶性肿瘤形成
肿瘤细胞的特点和组成
特点