作用于微管抗肿瘤药物概述 (2)汇总

注：注射用紫杉醇 （白蛋白结合型）无需做预处理，其他类型治疗前应用地塞米松，苯海拉明 预防过敏反应和体液潴留。
埃博霉素类

埃坡霉素（epothilone ，Epo）是纤维素堆囊菌（
Sorangium cellulosum）分泌的一类16元环的内
酯类化合物。作用机制类似于紫杉醇，但结构简单
、易于合成且水溶性好等受到人们的关注。
动和细胞分裂。


分裂期：微管→微管蛋白→纺锤体（微管解聚）
分裂末期：纺锤体→微管（微管聚合）
微管类抗肿瘤药物
抑制微管聚合（促解聚） 抑制微管解聚（促聚合）ຫໍສະໝຸດ Baidu
抑制微管聚合药物

秋水仙碱(Colchicine)及相关化合物(角秋水仙碱、异秋水仙 碱类似物)

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其类似物 喜树碱(Combrestastatins) 鬼臼毒素和喜树碱类药物虽能与微管蛋白结合，但其主要作 用是抑制DNA拓扑异构酶，目前已归类为拓扑异构酶抑制 剂抗肿瘤药物。



紫杉醇类

脂质体：当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类
似生物膜结构的多层囊泡，囊泡中央和各层之间被水相隔开。

白蛋白结合：将药物结合在微蛋白分子上而避免使用具有毒 性的溶剂。

胶束：当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性 剂，则表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲
油基向内，亲水基向外，在水中形成稳定分散、大小在胶体

狗静注100mg/m2,可出现明显毒性，包括严重的胃肠毒性及3 天后死亡病例出现。
埃博霉素类
目前进入临床试验的几种埃博霉素类化合物有： 公司名称 施贵宝公司 药物名称 埃博霉素B的半合成类似物BMS310750
诺华公司（Novartis）
罗氏（Roche）公司 拜耳先灵（Bayer Schering）公司

代表药物：紫杉醇、多西他赛
紫杉醇毒理学研究 试验 名称 剂量 mg/kg 给药 频率
紫杉醇类
毒性反应 组织学检查
大鼠 急毒 大鼠 1个月 毒性
大鼠 6个月 毒性
38
50 85
Iv 单次 Iv 5d/次 共6次
Iv 7d/次 共27次
Retic、WBC↓ （药后4-5天） 高剂量组2/10死亡 ——
①神经系统：因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统不良 反应较多。疲乏和眩晕占10%，抑郁占5%，其他有头痛、失眠、 多梦； ②心血管：气短和心动过缓占3%，其他有肢端冷、雷诺 现象、心力衰竭； ③呼吸系统：肺内哮喘不到1%； ④胃肠：腹 泻占5%，恶心、胃痛、便秘<1%； ⑤瘙痒症<1%。
秋水碱类
埃博霉素类

2007年10月16日，美国FDA批准埃博霉素的内酰胺类似物伊 沙匹隆(Ixabepilone)在美上市，用于治疗乳腺癌 。

伊沙匹隆剂量为40mg/m2， 静脉滴注3小时以上， 每3周给 药1次。某些患者转氨酶，转氨酶，或胆红素升高时应减少 剂量。使用前需服用拮抗剂以预防过敏反应。
埃博霉素类
，因此推荐静滴时在输液器中使用滤器。

③配伍变化：临床常用的60种药物与紫杉醇配伍会引起输液 混浊，某些药物与紫杉醇竞争结合血浆蛋白将使毒性增加。
紫杉醇类

为降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年来，人们 对紫杉醇的药用剂型进行了大量的研究和探讨。 ①提高紫杉醇的水中溶解度，减少制剂中的Cremophor EL。 例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。②将紫杉醇制成靶向制剂 ，提高药物在靶部位的浓度，降低血液及其它组织中的药物 浓度，不仅可提高疗效，还可以降低全身毒副作用。 目前一般采用脂质体、微球、脂质微球/囊、乳剂和毫微球 等方式制备紫杉醇的靶向制剂。采用方式有脂质体包裹、环 糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳剂和粉、针剂等。 但是，目前大多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其开发还 有许多问题有待解决，如脂质体靶向系统存在靶向分布不理 想等缺点。
① 骨髓抑制：最常见的为白细胞降低，其次为血小板降低， 对血红蛋白有一定影响。 ② 胃肠道反应：轻度食欲减 低，恶心和呕吐。 ③神经毒性：可逆性的末梢神经炎较 长春新碱轻，可有腹胀、便秘。 ④有生殖毒性和致畸作 用：孕妇不宜使用。 ⑤有局部组织刺激反应：可引起静 脉炎，应避免漏出血管外和溅入眼内。
注射 用酒 石酸 长春 瑞滨
埃博霉素类
毒理学研究

体外人淋巴细胞试验未见致畸作用，微生物诱导实验未见诱 导突变作用 小鼠每日剂量≥0.625mg/kg可出现致畸作用，每日剂量 0.2mg/kg对生殖系统无影响。 小鼠单剂量静注60-180mg/m2,5-14天后死亡。毒性主要表现


在胃肠、骨髓、淋巴、外周神经及雄性生殖系统。


最常见的不良反应
①是外周感觉神经病变，疲劳乏力，肌肉/关节痛，脱发，
恶心，呕吐，腹泻，口腔炎/黏膜炎，以及肌肉骨骼疼痛（
≥20%） 。

②发生在联合治疗：手足综合征，厌食，腹痛，指甲疾病， 便秘（≥20%） 。

③与药物有关的血液异常：包括中性粒细胞减少，白细胞减 少，贫血，血小板减少症（>40%）。
①对紫杉醇最敏感的组织是血液和造血系统②无毒作用剂量为1mg/kg/次
紫杉醇类


生殖毒性
一般生殖毒性试验研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。 胎儿器官形成期的生育毒性和发育毒性：0.15、0.3、0.6mg kg/日。 大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性：0.1、0.3、 1.0mg/kg。 结论：紫杉醇在高剂量下可引起母鼠某些观察指标的改变 , 如体重增长
多西他赛注射 多西他赛的推荐剂量为 70- ①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓 液 75mg/m2 ， 静脉滴注 1 小时，④神经毒性⑤肌肉痛 / 关节痛⑥ ALT ， Tbil 增高⑦恶 心/呕吐、腹泻⑧注射局部反应⑨皮肤反应：红斑， 商 品 名 - 泰 索 每三周一次。 皮疹⑩体液潴留，心包积液、腹水等 帝
减慢 ,摄食量减少 , 受孕率降低等 , 对仔鼠的某些发育指标也有一定影
响 , 如出毛、 门齿萌出时间延迟 , 体重增长减少等 , 但无致畸胎作用 , 这为该药临床应用的安全性评价提供了重要的依据 。
紫杉醇类 紫杉醇应用存在的问题

植物提取量有限，价格比较昂贵
溶解度差，生物利用度低
由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应用的主要是 紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧 乙烯蓖麻(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒的。
的运转。

代表药物：长春新碱、长春地辛、长春瑞滨
长春碱类
名称 注射 用硫 酸长 春新 碱 用法用量 成人剂量1～2mg(或 1.4mg/m2）年龄大于65 岁者，最大每次1mg。 儿童75μg／kg或 2.0mg/m2,每周1次静脉 注射或冲入。 不良反应 ①剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如 手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消 失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、 感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。②骨髓抑制 和消化道反应较轻。③有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否 则可引起局部坏死。④可见脱发，偶见血压的改变
干扰蛋白质合成与功能的药物
1. 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类
2. 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶
3. 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类等

微管：存在于所
有真核细胞的细
胞质中，是由α微
管蛋白和β微管蛋 白异二聚体聚合 而成的管状聚合 物。
微管作用：参与细胞形态的维持，细胞内运

秋水碱类：秋水仙碱（colchicine）由百合科植物秋水仙中 提取而来。味苦，有毒。

通过抑制关节发炎部位的白细胞聚集，使白细胞吞噬尿酸的
作用减弱而达到迅速消炎的目的，临床上主要用于痛风等。

通过抑制微管蛋白的聚合而起到抗肿瘤的作用。
秋水碱类


用法用量（含秋水仙碱１ｍｇ/ ２ｍｌ/支）
注 射 用 紫 杉 260mg/m2 ， 静滴 30min ， 3 醇 （ 白 蛋 白 周给药1次 结合型） 商品名-凯素
注射用紫杉醇 135-175mg/m2 ， 注 入 250脂质体 500ml 葡萄糖溶液中，静脉 商 品 名 - 力 扑 滴注3小时。 素
①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓 ④神经毒性⑤肌肉痛 / 关节痛⑥ ALT ， AST ， ALP 增高 ⑦恶心/呕吐、腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ 脱发
激素类 ：甲地孕酮 、芳香化酶抑制剂等
抗肿瘤药物分类
2.根据药物作用的周期或时相特异性

细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂和抗生素类 细胞周期特异性药物（CCSA）：阿糖胞苷

抗肿瘤药分类
3. 按药理作用机制分为以下几类：

干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（5-FU） 直接影响DNA结构与功能的药物：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素 影响激素平衡的药物：雌、雄激素类；糖皮质激素类 干扰蛋白质合成与功能的药物
RBC ↓ RBC、HGB、PLT 、retic、neut ↓ —— ——
胸腺萎缩、骨髓再生不良、脾内 淋巴组织衰竭、精子生成障碍
1
3.3 10 0.3 1
——
—— 胸腺萎缩，脾脏造血骨髓再生不 良，睾丸附睾萎缩（不可恢复） —— ——
3.3
RBC、HGB、 HCT、WBC ↓
胸腺萎缩、淋巴组织衰竭、骨髓 再生不良
作用于微管的抗肿瘤药物概述
北京昭衍新药研究中心有限公司
抗肿瘤药物分类
1.按药物来源、化学结构，可分为以下几类：

植物碱类：长春新碱、喜树碱类、紫杉醇等 抗代谢类：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷 烷化剂类：氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类


抗生素类：柔红霉素、博来霉素、多柔比星、埃博霉素等
紫杉醇类

该该制剂存在的主要问题是： ①溶剂的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油导致的过敏
反应而引起支气管痉挛、呼吸急促、疲倦、低血压等；临床
一般预先用糖皮质激素和抗组胺药来阻止过敏反应的发生。 另外，推荐使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。

②稀释后的不稳定性：当该制剂被稀释至0.3-1.2g/L时，若 超过24h，会出现颗粒性沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇
埃博霉素B和ABJ879
埃博霉素D(KOS-862和KOS-1584) Sagopilone (ZK-EPO)
正在试验治疗肺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、淋巴癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌等 适应症的临床效果。
长春碱类

长春碱类：作用于微管蛋白，干扰蛋白质代谢，抑制RNA 多聚酶的活性，抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜

抑制微管聚合，但也有报道长春新碱同时表现抑制
微管形成和抑制微管解聚的双重作用。

长春花碱(Vinblastine)及其类似物
抑制微管解聚药物


紫杉醇(paclitaxel，商品名为Taxo1)及其类似物
埃博霉素(Epothilones)
紫杉醇类

紫杉醇类：通过对微管蛋白稳定化作用而抑制其分 解，同时阻断细胞分裂周期中的G2和M期，导致细 胞死亡，从而抑制肿瘤生长。
注射 用硫 酸长 春地 辛
单 一 用 药 每 次 3mg/m2 ，每周 一次，连续用药 3次为一周期。 生理盐水溶解后 缓慢静脉注射， 亦可溶于5%葡 萄糖缓慢静脉滴 注（6～12小 时 ） 。
静脉注射。首次剂量 2.5mg，最大量5mg， 以每分钟1～2mg速度注 入，根据需要及耐受程 度5分钟重复一次，总量 不超过10～15mg。
级别的粒子。
紫杉醇类
名称
紫杉醇注射液 商品名-泰素
用法用量
不良反应
单 药 剂 量 为 135-200mg/m2 ，①中性粒细胞减少②过敏反应③低血压和心动过缓 在 G-CSF 支 持 下 ， 剂 量 为 ④神经毒性⑤肌肉痛 /关节痛⑥ ALT， AST， ALP增 250mg/ m2。联合用药剂量 高⑦恶心/呕吐腹泻和口腔粘膜炎⑧注射局部反应⑨ 为 135-175mg/ m2 ， 每 3 周 脱发 重复，共4个周期。 ①中性粒细胞减少②过敏反应③血压下降和心动过 缓④呼吸困难⑤肌肉痛 / 关节痛⑥神经毒性⑦ Tbil， AST， ALP增高⑧肌酐升高⑨恶心 /呕吐、腹泻和口 腔粘膜炎⑩注射局部反应、皮疹