瑞氏综合征

瑞氏综合征

【概述】瑞氏综合征(Reye syndrome)又称脑病合并内脏脂肪变性(encephaloathy Withfatty degeneration of the viscera)就是急性进行性脑病。病理特点就是急性脑水肿与肝、肾、胰、心肌等器官的脂肪变性。主要的超微结构改变就是线粒体异常。临床特点就是在前驱的病毒感染以后出现呕吐、意识障碍与惊厥等脑症状以及肝功能异常与代谢紊乱。

【病因】尚不完全清楚。一般认为与下列因素有关,但均非唯一的原因。①感染:病前常见病毒感染,表现为呼吸道或消化道症状。致病原可能就是流感病毒、水痘、副流感、肠道病毒、E-B病毒等。但至今尚没有证据认为本病就是由于病毒的直接感染所致。②药物:有较多的证据认为,病儿在病毒感染时服用水杨酸盐(阿斯匹林)者,以后发生本病的可能性大。近年来在英、美等国家减少或停止应用水杨酸以后,本病的发生率已有所下降。此外,抗癫痫药物丙戊酸也可引起与瑞氏综合征相同的症状。③毒素:黄曲霉素、有机农药等污染食物可出现与本病相同的症状。④遗传代谢病:一部分病儿有家族史。有些先天性代谢异常可引起瑞氏综合征的表现,有时称为瑞氏样综合征(Reye-like syndrome),例如全身性肉碱缺乏症,鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏引起的高氨血症等。随着遗传学技术的进步,将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的特异诊断。

【发病机制】现认为,脑病就是由于急性线粒体损伤所致。严重的代谢紊乱也就是线粒体功能障碍的结果。线粒体对氨基酸代谢、脂肪代谢、有机酸代谢与糖代谢均有影响。线粒体内有尿素循环所需的酶系统,线粒体功能受损时,该酶系统发生缺陷,不能将体内的氨变成尿素,大量的氨积聚体内,形成高氨血症,引起机体的氨中毒。高氨血症就是脑功能障碍的一个重要原因。线粒体功能障碍时,脂肪酸氧化过程也受到阻碍,致使短链脂肪酸(丙酸、丁酸、异丁酸、异戊酸等)积聚体内,加重高氨血症,并干扰糖酵解、丙酮酸分解与线粒体的氧化磷酸化功能,这对脑组织的功能均有不良影响。近来提出,瑞氏综合征时血中二羧酸(Dicarboxylic acid)增多就是发病的重要原因。据认为,二羧酸就是线粒体功能的抑制物。瑞氏综合征时,病人血中二羧酸明显增高,且其浓度与血氨增高的水平相关,与病情的严重程度也相关。伴有二羧酸贮积的先天性脂肪酸代谢异常的临床表现均与瑞氏综合征相似,这些都提示二羧酸确实对瑞氏综合征的发病起重要作用。而在瑞氏综合征时为什么二羧酸增高,这就是因为线粒体的脂肪酸β氧化受阻所致。正常人体的脂酸主要就是以单羧酸的形式存在,单羧酸在线粒体内经过β氧化,成为酮酸。而在瑞氏综合征时,线粒体的β氧化受阻,体内的单羧酸被迫经由另一途径进行代谢,就就是进入肝微粒体内经过omega氧化而形成二羧酸。这种二羧酸的蓄积就是抑制线粒体功能的重要原因。在瑞氏综合征的恢复期,二羧酸逐渐减少,以至消失。

【临床表现】发病年龄以6个月至4岁多见,亦可见于任何年龄。起病前常有呼吸道或消化道的病毒感染症状,数日后或晚至2～3周后出现频繁呕吐,尤以婴儿更为严重,可有脱水、酸中毒及电解质紊乱。随着病情发展出现意识障碍与颅内压增高的表现,惊厥、昏迷、呼吸不整等症状进行性加重,最后发生脑疝与脑干功能障碍。有时将病程分为数期,分期就是以脑病症状的发展为依据的(参照Lovejoy,1974),应结合个体特点来具体分析。Ⅰ期的主要表现就是呕吐、嗜睡、淡漠;Ⅱ期有定向力丧失、谵妄、不安、呼吸深快、腱反射亢进、肝功能不全;

Ⅲ期有意识模糊或昏迷,去皮层强直,过度换气,病理反射,瞳孔对光反应存在,肝功能不全,脑电图明显异常;Ⅳ期昏迷加深,去大脑强直体位,瞳孔散大、对光反应消失,脑干功能障碍,呼吸不整,各型抽搐,视乳头水肿;Ⅴ期全身肌张力消失,腱反射引不出,对外界刺激无反应,心率变慢,血压降低,终至呼吸停止。本分期的Ⅰ、Ⅱ期代表脑水肿的加重过程与肝功能障碍所致代谢紊乱,Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期就是颅内压增高与脑疝的发展。小婴儿的病情特点就是发热明显,突然呼吸急促或暂停,易有惊厥发作,前囟饱满,频繁呕吐,低血糖。瑞氏综合征一般不伴有高热,神经系统限局征与脑膜刺激征不明显。肝脏可有轻、中度肿大,一般无黄疸。偶可见心律紊乱、肾功能不全或胰腺炎等症状。各例的病情不一,轻重不等,轻症者或治疗及时者可在病的早期停止发展而逐渐恢复,严重者可在数日内甚至24小时内死亡。

【实验检查】周围血白细胞计数增加,以中性粒细胞为主。血氨在早期升高,可达176μmol/L(300μg/dl)以上,在数日内降至正常。早期有血清转氨酶升高,乳酸脱氢酶增高,凝血酶原时间延长,以后很快恢复正常。低血糖在婴儿最明显。血乳酸与丙酮酸增高,代谢性酸中毒与呼吸性碱中毒同时存在。线粒体酶的活性明显降低,例如合成尿素的酶系统、参与三羧酸循环的酶与细胞色素氧化酶等。细胞浆的各种酶的活性为正常。脑脊液压力增高,没有炎症改变,细胞数与蛋白均正常,糖量因血糖而异。脑电图呈弥漫性脑病改变,背景波呈广泛高幅慢活动,有的有痫样放电(棘波)。

【病理】光镜下,脑组织的主要改变就是严重脑水肿、脑疝,神经元与星形胶质细胞肿胀,但没有炎症或脱髓鞘改变。肝脏的主要异常就是弥漫性脂肪浸润,无坏死灶、无炎症改变。脂肪变性也见于近端肾曲管、心肌、胰腺等脏器。电子显微镜检查可见严重的线粒体异常:肝细胞、神经元以及肌细胞内的线粒体均有明显肿胀、多形变、基质有颗粒状物质积聚,线粒体嵴的数目减少并有断裂现象。肝细胞的其她改变还有过氧化物小体增多,肝糖原缺乏以及滑面内质网增加。

【诊断说明】根据小儿病前有前驱病毒感染与以后急性进行性脑症状,如呕吐、惊厥、意识障碍,但没有神经系局灶征、脑脊液压力高但无炎症改变等特点就应考虑瑞氏综合征的可能。再根据生化代谢的特点如早期血氨高、血糖低、凝血酶原时间延长、血清转氨酶升高、血胆红素不高等方面来支持本病的诊断。如能早期诊断,可能避免发展为后期的严重颅内压增高、脑疝与脑干中枢受压的表现。【鉴别诊断】瑞氏综合征与中枢神经系统感染(病毒性脑炎、化脓性脑膜炎)的主要区别就是后者脑脊液有炎症改变。与病毒性肝炎的脑症状的主要区别就是后者有黄疸与持续性肝功能损害。所谓"急性中毒性脑病"就是一组诊断标准不很明确的综合征,其与瑞氏综合征的共同点就是常与全身性感染有关,临床表现也就是惊厥与意识障碍等颅内压增高的症状,病理也有脑水肿、没有炎症。所不同的就是没有线粒体病变,不伴内脏脂肪变性,如治疗及时,一般病程较瑞氏综合征为轻。遗传代谢病之中,有不少病种的临床表现与瑞氏综合征相似,例如尿素循环的酶系统的缺陷(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏等),全身性肉碱缺乏症,一些有机酸尿症,中链与长链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺陷等。这些遗传代谢病许多都伴有高氨血症,有的伴有二羧酸尿症。其特点就是有家族史,起病较早且有相同症状的反复发生或周期出现,肝不大,生长发育迟缓,常因进食大量其所不能代谢的食物而诱发,例如有先天性高氨血症的代谢病可因进食大量蛋白质食物而突发类似瑞氏综合征的症状。遗传代谢病的确诊要靠生化代谢分析、酶测定、基因分析等方法。