钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂在寻常型银屑病中的研究
钙调磷酸酶抑制剂在寻常型银屑病中的研究钙调磷酸酶抑制剂可阻断钙调磷酸酶的信号通路，抑制T细胞的活化，以往主要作为免疫抑制剂用于器官移植后的免疫调节治疗。
近年的研究发现其对一些炎症性皮肤病，如银屑病和特应性皮炎等同样有效，外用疗效接近糖皮质激素却不会导致皮肤萎缩，他克莫司软膏和吡美莫司乳膏有望成为外用糖皮质激素在银屑病治疗中的替代药物。
下面以他克莫司及吡美莫司为例概述钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的临床疗效、作用机制以及其不良反应。
标签：钙调磷酸酶抑制剂；寻常型银屑病；治疗外用糖皮质激素是许多炎症性皮肤病的主要治疗手段，长期应用可能产生皮肤萎缩等不良反应。
近年来出现了一类可以替代糖皮质激素的大环内酯类免疫调节剂，是子囊霉素衍生物，属于皮肤外用的钙调磷酸酶抑制剂，目前国内上市的有他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。
他克莫司是从日本发现的链霉菌中提取的，分子量为822kd，外用制剂包括0.03%和0.1%的软膏。
吡美莫司是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品，分子量为810 kd，制剂为1%的乳膏。
这两种药物的相对分子质量较小，透皮性好，目前趋向于发展外用制剂。
吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤亲和力更强。
1局部外用钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的疗效钙调磷酸酶抑制剂外用制剂与传统的局部外用糖皮质激素相比，作用方式更具有选择性，不会引起系统萎缩切系统吸收很少。
他克莫司相对分子量小并有很好的表皮渗透性，治疗寻常型银屑病效果明显。
吡美莫司的亲脂性大于他克莫司，与皮肤的亲和力更强。
他克莫司和吡美莫司对皮肤薄嫩部位的银屑病治疗最有效。
他克莫司对面部难治性斑块性银屑病治疗同样有效（有作者报告1例应用0.1%他克莫司软膏2次/w，1个月后面部斑块状银屑病明显好转，5个月后完全痊愈[1]。
Ortonne等[2]在一项为期12w的随机、开放标签、观察者单盲的研究中，对124例患者进行0.3%塔克莫斯凝胶，0.5%他克莫司乳膏与卡泊三醇的比较研究，结果显示，他克莫司凝胶的疗效和卡泊三醇相当，他克莫司乳膏稍逊，他克莫司组局部皮肤烧灼感较多，但通常较轻且治疗1w后可明显减轻。
环孢素治疗免疫相关性皮肤病专家建议
适应证及用法用量
▪ 对于排除危重的和需要迅速控制病情的一般患者，推荐初始剂量2.5 mg·kg-1·d-1， 逐渐加量至有效剂量（每2周增加0.5 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过5 mg·kg-1·d-1）。 维持量有个体差异，通常3 mg·kg-1·d-1有效，低于1.5 mg·kg-1·d-1常不足以控制病 情[9]，在维持治疗阶段，也可采用5 mg/kg每周2次[9]间断治疗。当银屑病症状缓 解，应在3 ~ 6个月内开始减量[10]，直至停药。
▪ 基于以上研究，本建议推荐，CsA在对传统治疗方式反应欠佳的中重度SLE、累及血 液系统的SLE及难治性狼疮肾炎中作为二线药物使用，推荐剂量为2.5 ~ 5 mg·kg-1·d-1。
2. 皮肤型红斑狼疮：关于CsA在皮肤型红斑狼疮中系统应用的研究较少，仅有个案报 道，且疗效不明显，存在高血压、肾毒性，因此，本专家建议不推荐在不伴有系统受 累的皮肤型红斑狼疮中使用CsA[36]。
▪ CsA可与亲环素结合抑制钙调磷酸酶磷酸化，从而减少淋巴细胞活化和淋巴因 子的产生。CsA的其他特性还包括抑制抗原提呈细胞的功能，抑制肥大细胞介 质（包括组胺和前列腺素）的释放，抑制角质形成细胞增殖和细胞因子分泌等 [1]。
药理作用及药代动力学
（二）药代动力学 ▪ CsA剂型中微乳剂药代动力学较一致，生物利用度高，临床上使用较普
环孢素治疗免 疫相关性皮肤 病专家建议
前言
▪ 环孢素（cyclosporine A，CsA）是一种从真菌Tolypocladium inflatum代谢产物中 分离出来的含有11个氨基酸的环形疏水多肽，属于微生物代谢产物类免疫抑制 剂，是一种强效无细胞毒性的免疫抑制剂[1]。
▪ CsA属于钙调磷酸酶抑制剂，目前临床常见的系统使用的钙调磷酸酶抑制剂包 括CsA与他克莫司，二者化学结构不同，与钙调磷酸酶结合的分子靶点不同， 但均能选择性抑制T细胞增殖活化。CsA与他克莫司在临床上被广泛应用于防治 器官移植后的排斥反应。
两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物对马尔尼菲青霉酵母相体外药敏的研究
两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物对马尔尼菲青霉酵母相体外药敏的研究李强国;李昕;曹存巍【摘要】目的:探讨两种钙调磷酸酶抑制剂联合常用抗真菌药物,对20株马尔尼菲青霉(PM)酵母相体外药敏的作用.方法:参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)M27-A3方案并做适当修改,采用棋盘格微量稀释法对20株PM酵母相进行钙调磷酸酶抑制剂环孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)与5种常用抗真菌药物联合的体外药敏实验.结果:CsA与两性霉素B(AmB)、伊曲康唑(ITC)、氟康唑(FLC)联合时,各药的最低抑菌浓度(MIC)值均比单用时明显降低(均P＜0.05).CsA与AmB、ITC、FLC联合,分别有17株(85％)、13株(65％)、6株(30％)的菌株显示协同作用;而CsA与米卡芬净(MCFG)、卡泊芬净(CPFG)联合所有菌株均表现为无关联作用.FK506与以上5种抗真菌药联合时,各药物的MIC值较单用时无明显变化,联合时呈无关联作用.在所有受试PM酵母相中,CsA及FK506与以上5种抗真菌药物联合均未出现拮抗作用.结论:体外药敏研究显示,CsA与FK506在体外联合药敏中作用不同,CsA可增强AmB、ITC、FLC对PM酵母相的抗真菌活性;但FK506则无此作用.【期刊名称】《广西医科大学学报》【年(卷),期】2015(032)002【总页数】4页(P169-172)【关键词】钙调磷酸酶抑制剂;体外联合药敏试验;马尔尼菲青霉;抗真菌药物【作者】李强国;李昕;曹存巍【作者单位】广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021;广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021;广西医科大学第一附属医院皮肤性病科南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R-33双相真菌马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei，PM)感染所致的马尔尼菲青霉病(Penicilliosis marneffei，PSM)是一种系统、播散性的深部真菌病，好发于东南亚及我国广西、广东地区[1]。
钙调磷酸酶抑制剂他克莫司、吡美莫司在特应性皮炎外的皮肤科应用
钙调磷酸酶抑制剂他克莫司、吡美莫司在特应性皮炎外的皮肤科应用杨赛琳;许爱娥【摘要】大量研究表明,长期、大面积使用糖皮质激素治疗皮肤病可能产生许多不良反应.外用钙调磷酸酶抑制剂(TCIS)是皮肤科相对较新的一类药物,由于其疗效好、安全性高,可长期使用,已经被提出作为一种长期外用的糖皮质激素的替代治疗方案,在皮肤科具有广阔的应用前景.【期刊名称】《中国中西医结合皮肤性病学杂志》【年(卷),期】2018(017)001【总页数】4页(P91-94)【关键词】外用钙调磷酸酶抑制剂;他克莫司;吡美莫司【作者】杨赛琳;许爱娥【作者单位】浙江中医药大学附属杭州第三医院,浙江杭州310009;浙江中医药大学附属杭州第三医院,浙江杭州310009【正文语种】中文【中图分类】R758.3外用钙调磷酸酶抑制剂（Topical calcineurin inhibitors，TCIS）是用于皮肤病学的相对较新的一类药物，包括他克莫司和吡美莫司。
他克莫司（Tacrolimus），原名FK506，是从链霉菌Streptomyces tsukubaensis培养液中分离出的发酵产物，其外用制剂为0.03%或0.1%软膏。
吡美莫司（Pimecrolimus）是由链霉菌Streptomyces hygroscopicus var ascomycetes产生的子囊霉素巨内酰胺的衍生物，其外用制剂为1%乳膏。
该类药物通过抑制促炎细胞因子的合成起作用。
他克莫司软膏的抗炎效力类似于具有中等活性的皮质类固醇，而吡美莫司乳膏活性比皮质类固醇更弱。
外用他克莫司和吡美莫司分别于2000年年底和2001年上市。
两者具有相似的化学结构和分子量（约800 Da）。
其分子结构允许有效的皮肤渗透，但渗透性能又不如外用糖皮质激素，因此可以避免较多的全身药物吸收[1]。
长期使用不会有外用糖皮质激素所产生的不良反应，不引起皮肤萎缩，并且由于通过皮肤吸收至全身的药物很少，也没有全身免疫抑制的不良反应，疗效好，安全性高。
狼疮治疗免疫抑制剂使用注意事项、不良反应、多靶点治疗及T免疫细胞平衡
狼疮治疗免疫抑制剂使用注意事项、不良反应、多靶点治疗及T免疫细胞平衡系统性红斑狼疮是高度异质性的一类疾病。
轻者不需要用药，只需要随访观察，重者可以迅速进展甚至危及生命。
治疗SLE常用免疫抑制剂1.细胞毒免疫抑制剂风湿免疫科使用治疗SLE的细胞毒免疫抑制剂主要是环磷酰胺（CTX）和甲氨蝶呤（MTX）。
细胞毒免疫抑制剂作用在原始免疫细胞的产生和增殖，是免疫炎症的源头，有利于免疫重建，因其强而持久的免疫抑制作用，被认为是SLE中最靠近“治本”的两种药物。
CTX：1）CTX通过抑制B细胞增殖和抗体生成，对体液免疫具有强而持久的抑制作用，对于重症SLE具有挽救生命作用。
对反复复发SLE，可以在较大程度上逆转或阻止慢性病变的发展，防止脏器的慢性功能衰竭。
危重免疫性炎症如果没有CTX的使用禁忌，就应该首选CTX。
2）CTX最致命副作用是骨髓抑制和感染，主要与CTX的单次剂量、冲击间隔期，以及患者当时的体质和耐受性有关，而与长期的累积剂量无关。
随着CTX的累积剂量增大，新的需要关注的问题是：性腺损害和远期肿瘤发生率增高。
3）IV-CTX最大的优点就是可以灵活掌握给药剂量和给药间隔期。
只要做足了感染的预防，每次给药的剂量和间隔期主要是根据患者当时病情严重程度、体质耐受程度、感染的威胁程度，这三者进行权衡。
可以是200mg隔日1次、400mg或600mg每周1次或隔周1次、800mg至1200mg隔周1次、每3周1次、每4周1次、每3个月1次等等。
更危重的患者，甚至可以是首剂400mg或600mg，随后200mg 隔日1次。
也可以开始时200mg每日1次，几次后改隔日1次[4]。
IV-CTX的剂量密度与疗效有关，也与近期不良反应有关，在权衡好疗效和安全性的前提下，对于有经验的专科医生，IV-CTX可以没有固定的给药剂量和间隔时间。
MTX：1）MTX能控制SLE的关节炎、皮肤病变、发热和浆膜炎等。
如果没有使用CTX的指征，几乎均可以考虑是否使用MTX，至少可以发挥“激素助减剂”作用，帮助减停激素。
钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识PPT课件
排除禁忌症
确保患者无使用钙调磷酸酶抑制剂的禁忌症，如严重感染、活动性 结核等。
告知患者并签署知情同意书
向患者详细解释治疗的目的、方法、可能的风险和预期效果，征得 患者同意并签署知情同意书。
常见副作用识别与处理措施
部位的疾病。
常见的风湿免疫性疾病包括类风 湿关节炎、系统性红斑狼疮、强
直性脊柱炎、干燥综合征等。
风湿免疫性疾病具有病程长、反 复发作、致残率高等特点，严重 影响患者的生活质量和身体健康
。
钙调磷酸酶抑制剂作用机制及种类
钙调磷酸酶抑制剂是一类通过抑制钙调磷酸酶活性而发挥 免疫抑制作用的药物。
钙调磷酸酶是一种广泛存在于各种细胞中的酶，参与细胞 信号传导和基因表达的调控，对免疫反应具有重要调节作 用。
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04
钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫 性疾病的临床效果评价
有效性评价指标及方法介绍
评价指标
主要包括疾病活动度、生活质量、关 节功能、影像学改变等。
评价方法
采用国际通用的评价标准和方法，如 ACR20、ACR50、ACR70等，同时结 合患者自身感受和医生评估。
不同类型风湿免疫性疾病效果比较
类风湿关节炎
钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性 疾病临床应用专家共识
汇报人：xxx 2024-01-02
contents
目录
• 引言 • 钙调磷酸酶抑制剂在风湿免疫性疾病中
的应用 • 钙调磷酸酶抑制剂治疗策略及方案选择
contents
目录
• 钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病 的临床效果评价
钙调磷酸酶抑制剂
血液系统疾病
4.再生障碍性贫血 (AA)
CsA治疗AA有三种方案 ①递增方案由3.5-5 mg· (kg· d)-1逐渐增加到 10mg· (kg· d)-1 ②负荷剂量10-12 mg· (kg· d)-1开始至疗效稳定后改为维持 剂量2-5mg· (kg· d)-1 ③常规剂量5mg· (kg· d)-1,以上方案都同时服用雄激素 控制血浓度在300-500ng/ml(荧光偏振免疫法,FPIA) CsA治疗纯红细胞再障(PRCA)和重型再障(SAA)的一线药 物,血药浓度在200-300ng/ml为宜, 疗程不应少于3个月
CsA初始剂量:5～6mg/(kg· d) 血药浓度:100～300µg/L ,平均3个月显 效。
血液系统疾病
2.特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP）
应用CsA治疗ITP，可使血小板数目上升，出血症 状得到改善。 剂量: 4～10 mg/(kg· d)，每日2～3次口服 疗程: 3周～3个月，有效率75%～81.4%
报道FK506
成功地治疗皮质激素难治性自身免疫性慢
活肝, 使肝酶恢复正常, 儿童生长发育恢复, 疲
乏减轻, 对肝病组织学也有改善。
但对病毒性慢活肝的疗效报道不一, 一般认为疗 效甚微。
消化系统疾病
2.溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis UC)
CsA治疗有效 口服剂量： 8mg·kg-1 ·d – 1 静脉注射： 4mg· kg-1 · d -1 灌肠法剂量：CsA 250-300mg/ 100ml, 每晚1 疗效: 治疗轻、中型UC患者, 临床改善率40-70%, 口服和静脉注射给药平均有效率80%。 推荐作为对皮质激素治疗无效又不愿手术的重型 uc患者的短期治疗首选药。
钙调磷酸酶抑制剂作用机制
钙调磷酸酶抑制剂作用机制钙调磷酸酶抑制剂是一类药物，通过干扰钙调磷酸酶的活性，从而对细胞内的生物化学过程产生影响。
钙调磷酸酶是一类酶，它参与了细胞内钙离子的调节和信号传导。
抑制钙调磷酸酶的活性可以阻断细胞内的信号传导，从而对多种生理过程产生调节作用。
钙调磷酸酶抑制剂主要通过两种机制发挥作用。
第一种机制是直接抑制钙调磷酸酶的活性。
钙调磷酸酶是一种依赖于钙离子的酶，它通过结合钙离子来催化底物的磷酸化反应。
钙调磷酸酶抑制剂可以竞争性地结合到钙调磷酸酶的活性位点上，从而阻断钙离子与酶的结合，进而抑制酶的活性。
这种机制使得钙调磷酸酶无法催化底物的磷酸化反应，从而影响细胞内的信号传导。
第二种机制是通过干扰钙调磷酸酶与底物的结合来发挥作用。
钙调磷酸酶通常与底物结合后才能催化底物的磷酸化反应。
钙调磷酸酶抑制剂可以与钙调磷酸酶结合，阻止钙调磷酸酶与底物的结合，从而抑制钙调磷酸酶的活性。
这种机制使得酶无法与底物发生有效的反应，从而影响细胞内的信号传导。
钙调磷酸酶抑制剂的作用机制可以对多种生理过程产生调节作用。
例如，钙调磷酸酶在神经传导过程中起着重要作用。
神经细胞通过钙离子的浓度变化来传递信号，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。
抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰神经细胞内钙离子的调节，从而影响神经传导的过程。
钙调磷酸酶抑制剂还可以对心血管系统产生影响。
心肌细胞的收缩和舒张过程受到钙离子的调控，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。
抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰心肌细胞的收缩和舒张，从而影响心血管系统的功能。
钙调磷酸酶抑制剂还可以对免疫系统产生影响。
免疫细胞的活化和增殖过程受到钙离子的调控，而钙调磷酸酶则参与了这一过程。
抑制钙调磷酸酶的活性可以干扰免疫细胞的活化和增殖，从而影响免疫系统的功能。
总结起来，钙调磷酸酶抑制剂通过干扰钙调磷酸酶的活性，从而对细胞内的生物化学过程产生影响。
这些药物可以通过直接抑制钙调磷酸酶的活性或干扰钙调磷酸酶与底物的结合来发挥作用。
激素、钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯三联用药治疗激素耐药型肾病综合征患儿的疗效和安全性
作者单位㊀北京大学第一医院儿科㊀北京，１０００３４通讯作者㊀张宏文，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｏｎｇｗｅｎ＠１２６．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２１．０１．００４激素㊁钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯三联用药治疗激素耐药型肾病综合征患儿的疗效和安全性苏白鸽㊀张宏文㊀刘晓宇㊀肖慧捷㊀姚㊀勇㊀㊀摘要㊀背景㊀少数病初即表现为激素耐药型的儿童原发性肾病综合征，临床治疗较困难，对于无明确遗传因素证据患儿，临床多采用激素联合一种或多种免疫抑制剂进行治疗，但目前尚无统一的药物添加原则或规范的治疗方案㊂目的㊀观察激素联合钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯对初治激素耐药型肾病综合征患儿的治疗效果和安全性㊂设计㊀回顾性非随机对照研究㊂方法㊀纳入２０１４年１月至２０２０年１２月北京大学第一医院儿科收治的初治激素耐药型肾病综合征患儿，除外遗传因素后，分为Ａ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗，三种药按先后顺序依次添加）㊁Ｂ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗，激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗３个月以上无效，改为激素联合吗替麦考酚酯治疗３个月以上仍无效，最后三者联用）㊁Ｃ组（钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯治疗，因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素）和Ｄ组（激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋美罗华），比较各组的治疗效果㊂主要观察指标㊀尿蛋白转阴时间㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数㊂结果㊀３９例患儿纳入分析，Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组分别为１６㊁８㊁３㊁１２例㊂Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组尿蛋白转阴率分别为７５．０％（１２／１６）㊁７５．０％（６／８）㊁１００％（３／３）和７５．０％（９／１２），组间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂Ａ㊁Ｄ组平均尿蛋白转阴时间低于Ｂ㊁Ｃ组，尿蛋白阴性时间百分比高于Ｂ㊁Ｃ组，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）㊂Ａ和Ｄ组间平均尿蛋白转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂各组患儿用药期间未报告药物相关不良反应㊂结论㊀对于少数原发性激素耐药型肾病综合征患儿，激素联合钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯三联治疗有较好的效果㊂关键词㊀肾病综合征；㊀激素耐药型；㊀钙调磷酸酶抑制剂；㊀吗替麦考酚酯Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｏｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅＳＵＢａｉｇｅ，ＺＨＡＮＧＨｏｎｇｗｅｎ，ＬＩＵＸｉａｏｙｕ，ＸＩＡＯＨｕｉｊｉｅ，ＹＡＯＹｏｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３４，Ｃｈｉｎａ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧＨｏｎｇｗｅｎ，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｏｎｇｗｅｎ＠１２６．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＡｆｅｗｃａｓｅｓｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｐｒｉｍａｒｙｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓｈｏｗｅｄｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＳＲＮＳ）ｗｈｉｃｈｗａｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｔｒｅａｔ．ＦｏｒｔｈｅｓｅｃａｓｅｓｏｆＳＲＮＳ，ａｆｔｅｒｅｘｃｌｕｄｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｏｔｈｅｒａｇｅｎｔｓｗｅｒｅａｄｄｅｄｓｕｃｈａｓｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｒｅｇｕｌａｒｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｒｕｎｉｆｉｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｃｈｅｄｕｌｅｓ．ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｏｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＤｅｓｉｇｎＲｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｎｏｎ⁃ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．ＭｅｔｈｏｄｓＤａｔａｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｔｒｅａｔｅｄｉｎｔｈｅｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃｓｏｆＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１４ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０２０．Ａｆｔｅｒｅｘｃｌｕｄｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓ，ｔｈｅｙｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓａｓＡ（ｓｔｅｒｏｉｄ＋ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ，ａｄｄｅｄｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ），Ｂ（ｉｆｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｏｖｅｒ３ｍｏｎｔｈｓｉｓｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ，ｉｔｗｉｌｌｂｅｒｅｐｌａｃｅｄｂｙｓｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｆｏｒｏｖｅｒ３ｍｏｎｔｈｓ．Ｉｆｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌｎｏｅｆｆｅｃｔ，ｔｈｅｔｒｉｐｌｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｓｔｅｒｏｉｄ，ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｗｉｌｌｂｅｕｓｅｄ．），Ｃ（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ，ｗｉｔｈｄｒａｗａｌｏｆｓｔｅｒｏｉｄｂｅｃａｕｓｅｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｄｉａｂｅｔｅｓｏｒｇｌａｕｃｏｍａ）ａｎｄＤ（ｓｔｅｒｏｉｄ＋ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）．ＭａｉｎｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓＴｈｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｈａｎｇｅｄｎｅｇａｔｉｖｅ，ｔｈｅｔｉｍｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｒｅｍａｉｎｅｄｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄａｖｅｒａｇｅｎｕｍｂｅｒｓｏｆｒｅｌａｐｓｅ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｒｅｗｅｒｅ３９ｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｓｅｓｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ１６，８，３ａｎｄ１２ｃａｓｅｓｉｎｇｒｏｕｐＡ，Ｂ，ＣａｎｄＤ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｎｅｇａｔｉｖｅｒａｔｅｓｏｆｇｒｏｕｐＡ，Ｂ，ＣａｎｄＤｗｅｒｅ７５．０％（１２／１６），７５．０％（６／８），１００％（３／３）ａｎｄ７５．０％（９／１２），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｎｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｎｅｇａｔｉｖｅｒａｔｅｂｅｔｗｅｅｎｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞０．０５）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｗａｓｍｕｃｈｌｅｓｓｗｈｉｌｅｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｗａｓｍｕｃｈｈｉｇｈｅｒｉｎｇｒｏｕｐｓＡａｎｄＤａｓｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｇｒｏｕｐＢａｎｄＣ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅａｖｅｒａｇｅｔｉｍｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｖｅｒｓｅｄｔｏｎｅｇａｔｉｖｅｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐＡａｎｄｇｒｏｕｐＤ（Ｐ＞０．０５）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＳｔｅｒｏｉｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｓｈｏｗｅｄｂｅｔｔｅｒｅｆｆｅｃｔｓｏｎｓｏｍｅｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ；㊀Ｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔ；㊀Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；㊀Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ㊀㊀肾病综合征是儿科最常见的肾脏疾病之一，临床主要表现为 三高一低 ，即水肿㊁大量蛋白尿㊁低白蛋白血症和高胆固醇血症［１，２］，根据病因分为原发性㊁继发性和遗传性，其中原发性８０％以上，多为激素敏感型，而遗传性多为激素耐药型［２ ４］㊂对于少数的原发性肾病综合征，由于某些原因，如自身病理改变㊁合并感染㊁高凝状态等，病初即表现为激素耐药型，临床治疗较困难，但又无明确遗传因素证据，此时临床多采用激素联合１种或多种免疫抑制剂进行治疗［５］㊂本研究回顾性分析激素联合钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯对初治激素耐药型原发性肾病综合征患儿的治疗效果，旨在为临床某些特殊类型肾病综合征患儿的治疗提供经验㊂１㊀方法１．１㊀伦理㊀本研究经北京大学第一医院（我院）伦理委员会审批㊂１．２㊀诊断标准㊀肾病综合征及激素治疗效应的诊断标准依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组２０１６年指南［６］㊂１．３㊀纳入标准㊀同时满足：①２０１４年１月至２０２０年１２月我院儿科肾脏专业住院的初诊原发性肾病综合征患儿；②初始激素耐药型；③激素耐药后加用钙调磷酸酶抑制剂二联治疗（血药浓度在理想范围）尿蛋白仍不能转阴但下降＞５０％；④病程中应用激素㊁钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯，或激素㊁钙调磷酸酶抑制剂㊁利妥昔单抗（美罗华）３种药物治疗㊂１．４㊀排除标准㊀满足以下任意１项者排除：①采用二代基因测序技术（ＮＧＳ）进行遗传性肾病综合征Ｐａｎｅｌ相关基因突变分析结果有阳性发现，提示遗传性肾病综合征；②肾脏病理非微小病变（ＭＣＤ）或局灶节段性肾小球硬化（ＦＳＧＳ）；③随访过程中出现不可逆性或进展性肾功能不全；④失访㊂１．５㊀分组㊀根据用药方案，将患儿分为４组㊂Ａ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗者（３种药按先后顺序依次添加）；Ｂ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯三联治疗者（激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗３个月以上无效，改为激素联合吗替麦考酚酯治疗３个月以上仍无效，最后三者联用）；Ｃ组：因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素，仅钙调磷酸酶抑制剂＋吗替麦考酚酯治疗；Ｄ组：激素＋钙调磷酸酶抑制剂＋美罗华㊂１．６㊀治疗方案及减药原则㊀联合用药时各药物剂量及减药原则见表１㊂ＭＭＦ２０ ３０ｍｇ㊃ｋｇ２５０ｍｇ／２ ４个月，与Ｐｒｅ和ＣＮＩｓ交替优先减停Ｔａｃ０．１ ０．１５ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１０．５ｍｇ／２ ４个月，与Ｐｒｅ和ＭＭＦ交替次于ＭＭＦ，尽可能减停ＣｓＡ３ ５ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１１０ｍｇ／１ ２个月，与Ｐｒｅ和ＭＭＦ交替次于ＭＭＦ，尽可能减停注㊀Ｐｒｅ：醋酸泼尼松；ＣＮＩｓ：钙调磷酸酶抑制剂；ＭＭＦ：吗替麦考酚酯；Ｔａｃ：他克莫司；ＣｓＡ：环孢素Ａ；ＲＴＸ：利妥昔单抗１．７㊀观察指标㊀①尿蛋白转阴时间：以患儿加用第２种免疫抑制剂开始算起，至尿蛋白转阴所需时间㊂②平均尿蛋白阴性时间百分比：随访期间每例患儿尿蛋白维持阴性的时间与随访总时间比值㊂③平均复发次数：随访期间转阴患儿复发总次数与转阴人数比例㊂④平均感染次数：即每组所有观察对象感染次数与总观察人数的比例㊂感染包括皮肤软组织㊁呼吸道㊁消化道和泌尿道感染，诊断主要根据临床表现㊁体格检查和血㊁尿㊁便等常规检测㊂⑤药物相关不良反应：主要包括恶心㊁呕吐㊁腹泻㊁腹痛㊁皮疹等㊂１．８㊀随访㊀以患儿加用第２种免疫抑制剂（不包括激素）的时间点作为随访起始时间，随访期间定期监测肾病综合征不同时期（未缓解和缓解后）患儿２４ｈ尿蛋白定量㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数等，以及他克莫司或环孢素Ａ血药浓度，血常规㊁肝肾功能㊁血糖㊁尿α１微球蛋白和Ｎ⁃乙酰⁃β⁃Ｄ⁃葡萄糖苷酶（ＮＡＧ酶）等㊂１．９㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ１２．０软件进行统计分析㊂正态分布的计量资料以均数ʃ标准差表示，不同组间比较采用独立样本ｔ检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，不同组间比较采用Ｋｒｕｓｋａｌ⁃Ｗａｌｌｉｓ检验㊂阴转率以百分比表示，采用列联表卡方检验㊂尿蛋白转阴时间㊁尿蛋白阴性时间百分比㊁平均复发次数仅统计每组尿蛋白能转阴的患儿㊂Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂２㊀结果２．１㊀一般资料㊀符合本文纳入标准的患儿共５６例，其中基因突变分析结果阳性提示遗传性肾病综合征１２例㊁肾脏病理为ＩｇＡ肾病３例㊁随访期内出现不可逆性或进展性肾功能异常１例㊁失访１例，３９例激素耐药型肾病综合征患儿进入本文分析㊂Ａ组１６例，Ｂ组８例，Ｃ组３例（１例糖尿病㊁２例青光眼），Ｄ组１２例㊂４组患儿性别㊁发病年龄㊁病程㊁肾脏病理，以及病初血清白蛋白㊁血清胆固醇和２４ｈ尿蛋白定量差异均无统计学意义（表２）㊂２．２㊀疗效比较㊀表２显示，Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ组尿蛋白转阴率分别为７５．０％（１２／１６）㊁７５．０％（６／８）㊁１００％（３／３）和７５．０％（９／１２），组间比较差异无统计学意义（Ｐ＝０．１５９）；Ａ㊁Ｄ组尿蛋白平均转阴时间明显低于Ｂ㊁Ｃ组，且Ａ㊁Ｄ组尿蛋白阴性时间百分比明显高于Ｂ㊁Ｃ组（Ｐ＜０．０５）㊂Ａ㊁Ｄ组间尿蛋白平均转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂４组间未复发人数㊁停药人数和平均复发次数因样本量小未行统计学分析㊂２．３㊀随访㊀与病初比较，随访末次患儿平均ＷＢＣ㊁Ｈｂ㊁ＰＬＴ㊁发病年龄（岁）２．３ʃ０．７２．５ʃ０．９２．０ʃ０．８２．４ʃ０．９ｔ１．６５８０．１１０病程（月）９．２ʃ３．１９．７ʃ３．７８．９ʃ３．６９．６ʃ３．５ｔ＝０．０８７０．１８１肾脏病理（ＭＣＤ／ＦＳＧＳ）１０／６５／３２／１８／４χ２＝３．５２５０．０６血清白蛋白（ｇ㊃Ｌ－１）１６．２ʃ６．１１７．８ʃ７．６１６．３ʃ６．９１８．１ʃ６．８ｔ＝０．４６３０．１５８血清胆固醇（ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１）９．２ʃ３．１１０．３ʃ４．８１０．０ʃ３．６１０．６ʃ４．３ｔ＝－０．１８２０．０６７尿蛋白定量（ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｄ－１）６９．２ʃ１３．１６３．６ʃ１０．３６８．４ʃ１２．６６３．２ʃ１０．５ｔ＝１．４７００．１５５用药方案Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＭＭＦ９例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＭＭＦ７例Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＭＭＦ５例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＭＭＦ３例Ｔａｃ＋ＭＭＦ１例ＣｓＡ＋ＭＭＦ２例Ｐｒｅ＋Ｔａｃ＋ＲＴＸ７例Ｐｒｅ＋ＣｓＡ＋ＲＴＸ５例χ２＝１．９１３３）０．１６７３）中位随访时间（月）３２（５ ６５）３５（１５ ６１）２６（１３ ４９）２８（１０ ５７）Η＝１．９０１０．１６８中位维持阴性时间（月）３０（５ ６０）１８（６ ５２）１５（８ ３６）３２（６ ４９）Η＝２．０６５０．０４８尿蛋白转阴／未转阴１２／４６／２３／０９／３χ２＝１．６２８０．１５９平均转阴时间（月）５．３ʃ０．８１，２）１０．６ʃ２．２９．８ʃ２．３６．０ʃ１．０１）ｔ＝２．１０９０．０２６尿蛋白阴性时间百分比（％）９１．５ʃ８．０１，２）５９．４ʃ５．６４８．７ʃ６．４８８．６ʃ７．２１）ｔ＝２．１１８０．０２９未复发人数（人）３１０２／／停药人数（人）２００２／／注㊀ＭＣＤ：微小病变；ＦＳＧＳ：局灶节段性肾小球硬化；Ｐｒｅ：醋酸泼尼松；Ｔａｃ：他克莫司；ＭＭＦ：吗替麦考酚酯；ＣｓＡ：环孢素Ａ；ＲＴＸ：利妥昔单抗；１）：与Ｂ㊁Ｃ组比较，Ｐ＜０．０５；２）：与Ｄ组比较，Ｐ＞０．０５；３）：对应用Ｔａｃ和ＣｓＡ的人数进行组间比较肝肾功能㊁空腹血糖㊁尿微量白蛋白和α１微球蛋白差异无统计学意义（表３）㊂平均感染次数４组因样本量小未行统计学分析（表２）㊂Ｈｂ／ｇ㊃Ｌ１３５ʃ１６１３８ʃ１５－０．１５６０．８９７ＰＬＴ／ˑ１０１２㊃Ｌ－１２８６ʃ４７２４９ʃ３８０．１０８０．９２３Ｃｒ／μｍｏｌ㊃Ｌ－１３６．８ʃ８．６３８．１ʃ７．５－０．０９８０．７４５ＢＵＮ／ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１４．６ʃ１．５４．２ʃ１．３－０．９０６０．２７１ＡＬＴ／ＩＵ㊃Ｌ－１３２ʃ９２９ʃ８０．８７９０．４１６空腹血糖／ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１４．８ʃ１．２４．３ʃ１．６０．７２６０．５０１尿α１微球蛋白－１８．５ʃ６．２１１．２ʃ３．８－０．９４６０．３９０２．４㊀安全性及药物相关不良反应㊀４各组患儿用药期间未记录到与药物相关不良反应，如恶心㊁呕吐㊁腹泻㊁腹痛㊁皮疹等㊂亦无患儿停用免疫抑制剂㊂３㊀讨论㊀㊀儿童原发性肾病综合征大多对激素治疗敏感，仅１０％２０％为激素耐药型㊂对于激素耐药型的原发性肾病综合征，治疗措施较有限，多在激素基础上联合应用其他免疫抑制剂如钙调磷酸酶抑制剂㊁吗替麦考酚酯㊁环磷酰胺和美罗华［７ １１］㊂但对于免疫抑制剂的选择先后顺序或者如何联合应用，目前尚缺少统一标准㊂对于初始激素耐药型的儿童肾病综合征，在添加其他免疫抑制剂之前，必须要除外遗传因素㊂本研究中初始纳入的５６例患儿，单次二代测序技术基因检测阳性１２例（２１．４％），与文献结果相似［１２，１３］㊂需要警惕的是，由于检测技术本身的局限性，单次基因检测阴性并不能完全除外遗传因素的可能性，需结合临床药物治疗效果及肾功能进展综合判断，如果多种药物联用尿蛋白水平仍不能阴转或较早出现肾功能衰竭者仍提示遗传性肾病综合征可能㊂本研究纳入分析的３９例患儿，经多药联合治疗，仍有９例尿蛋白始终未转阴，对于这９例患儿，遗传因素仍不能完全除外㊂除非是特殊病理类型如弥漫性系膜硬化等，肾脏病理对遗传性肾病综合征鉴别价值有限，但可以除外其他原发性肾脏疾病特别是ＩｇＡ肾病㊂对于除外遗传因素可能的初始激素耐药型肾病综合征患儿，建议激素联合免疫抑制剂治疗㊂有学者认为，既然已经激素耐药，说明激素无效，单用免疫抑制剂即可，不必联合激素㊂国内外相关指南虽然均没有明确提出这一观点，但还是建议激素联合免疫抑制剂的治疗原则［５，１４，１５］㊂其理由如下㊂从理论上来看，综合两类药物不同作用靶点联合治疗可能提高疗效㊂在临床实践中，①部分患儿在足量激素４周时虽尿蛋白未完全阴转被判定为激素耐药型肾病综合征，但尿蛋白定量已有不同程度的降低，尿蛋白定性降至＋ ＋＋，呈现出部分激素治疗反应；②还可见到有些病初激素耐药的肾病综合征患儿，经激素㊁免疫抑制剂治疗完全缓解并停药者，再次复发后单用激素治疗有效，也说明激素的有效性㊂本研究中因类固醇糖尿病或青光眼停用激素㊁仅用钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯的３例患儿（Ｃ组），尿蛋白转阴时间明显长于Ａ组㊁尿蛋白阴性时间百分比明显低于Ａ组，说明激素在激素耐药型肾病综合征治疗中的必要性㊂此外，根据目前国内外指南定义［５，１４，１５］，激素耐药型肾病综合征只根据用药时间判定，未考虑相关可能影响激素疗效的多种因素，如机体免疫功能紊乱㊁隐性感染㊁高凝状态等㊂因此，肾病综合征患儿病初临床表现为激素耐药者，不能除外假性耐药可能，不代表激素完全无效，所以仍应坚持激素联合免疫抑制剂的原则，但建议此时激素的剂量应递减至０．５ １ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｑｄ或ｑｏｄ顿服以减少相关不良反应㊂对于儿童激素耐药型肾病综合征，激素联合免疫抑制剂的添加原则，目前临床仍无统一意见㊂目前可供选择的常见免疫抑制剂有钙调磷酸酶抑制剂（环孢素Ａ㊁他克莫司）㊁吗替麦考酚酯㊁环磷酰胺和美罗华，其中环孢素Ａ㊁他克莫司为二线药物（激素为一线药物），吗替麦考酚酯和环磷酰胺为三线药物，美罗华为四线药物［５，１５］㊂需要注意的是，环孢素Ａ和他克莫司为同一类药，二者不能联用，对于年龄小的患儿，优先建议环孢素Ａ，无效或应用时间长替代治疗时可改为他克莫司，也符合免疫作用由弱到强的原则㊂吗替麦考酚酯和环磷酰胺二者作用相仿，不建议联用㊂本研究中Ｂ组８例患儿，在激素耐药后，添加二线药物无效后再换用１种三线药物，仍无效后才考虑联用３种药物，虽然最终疗效与Ａ组无明显差别，但尿蛋白转阴时间明显长于Ａ组㊁尿蛋白阴性时间百分比明显低于Ａ组，增加了治疗时间和相关药物不良反应可能㊂对于儿童激素耐药型肾病综合征，如果一㊁二线药物均无效，建议在前治疗方案的基础上加用三线药物，而不是换用其他二线或三线药物［１６］㊂目前，激素联合钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯被认为是 黄金组合 ，在多种儿童和成人原发性和继发性肾病综合征中均显示了较好的效果［１７ ２７］㊂对于四线药物美罗华，因其价格昂贵㊁远期不良反应尚未完全明确，目前主要用于激素敏感频复发或激素依赖型肾病综合征［２８］㊂本研究结果显示，Ａ㊁Ｄ两组治疗效果差异无统计学意义，提示在除外遗传因素的初始激素耐药型肾病综合征患儿，激素联合钙调磷酸酶抑制剂及美罗化也有和 黄金组合 相似的治疗效果㊂本研究结果显示，激素联合钙调磷酸酶抑制剂（环孢素Ａ或他克莫司）和吗替麦考酚酯，对于一些除外遗传因素的初治即激素耐药的原发性肾病综合征（病理为ＭＣＤ或ＦＳＧＳ）患儿，可能获得较好的治疗效果且未见明显不良反应，可能机制在于钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯在作用机制方面有互补作用㊂由于本研究样本量小，需大样本研究评估该组合的治疗效果及安全性㊂当然，对于原发性肾病综合征的治疗，临床仍然应该遵循激素首选㊁激素耐药者除外遗传因素后联合１种再至２种免疫抑制剂的原则，避免免疫抑制剂的滥用［２９］㊂参考文献１ ＬａｒｋｉｎｓＮ ＫｉｍＳ ＣｒａｉｇＪ ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｅｖｉｄｅｎｃｅ⁃ｂａｓｅｄｕｐｄａｔｅｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＡｒｃｈＤｉｓＣｈｉｌｄ ２０１６ １０１ ４ ４０４⁃４０８．２ ＩｎａｂａＡ ＨａｍａｓａｋｉＹ ＩｓｈｉｋｕｒａＫ ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｏｍｍｅｎｔｓ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１６ ３１ ３ ５１１⁃５１２．３ ＨｉｎｋｅｓＢＧ ＭｕｃｈａＢ ＶｌａｎｇｏｓＣＮ ｅｔａｌ．Ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔｙｅａｒｏｆｌｉｆｅ ｔｗｏｔｈｉｒｄｓｏｆｃａｓｅｓａｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ４ｇｅｎｅｓＮＰＨＳ１ ＮＰＨＳ２ ＷＴ１ ａｎｄＬＡＭＢ２ ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７ １１９ ４ ｅ９０７⁃９１９．４ ＤｉｎｃｅｌＮ ＹｉｌｍａｚＥ ＫａｐｌａｎＢｕｌｕｔＩ ｅｔａｌ．Ｔｈｅｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｏｕｔｌｏｏｋｔｏｆｉｎａｌｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｓｔｅｒｏｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｕｌｔｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＲｅｎＦａｉｌ ２０１５ １⁃６．５ ＫａｋｕＹ ＯｈｔｓｕｋａＹ ＫｏｍａｔｓｕＹ ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ２０１３ｇｅｎｅｒａｌｔｈｅｒａｐｙ．ＣｌｉｎＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌ ２０１５ １９ １ ３４⁃５３．６ 中华医学会儿科学分会肾脏病学组．儿童激素敏感㊁复发／依赖肾病综综合征诊治循证指南２０１６ ．中华儿科杂志２０１７５５ １０ ７２９⁃７３４．７ 葛雯雯丁桂霞．他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的研究进展．解放军预防医学杂志２０１９ ３７ ５ １９３⁃１９５．８ ＧａｒｇａｈＴＴ ＬａｋｈｏｕａＭＲ．Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＪＮｅｐｈｒｏｌ２０１１ ２４ ２ ２０３⁃２０７．９ ＷａｎｇＷ ＸｉａＹ ＭａｏＪ ｅｔａｌ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｏｒｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１２ ２７ １１ ２０７３⁃２０７９．１０ Ｋｅｉｊｚｅｒ⁃ＶｅｅｎＭＧ ＨｅｂｅｒｔＤ ＰａｒｅｋｈＲＳ ｅｔａｌ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１５ ３８５ ９９６４２２５．１１ 廖欣高岩杨华彬等．他克莫司在婴幼儿激素耐药型肾病综合征的临床应用．中华实用儿科临床杂志２０１７ ３２２ １２４⁃１２９．１２ ＯｇｉｎｏＤ ＨａｓｈｉｍｏｔｏＴ ＨａｔｔｏｒｉＭ ｅｔａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｇｅｎｅｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄ／ｏｒｆｏｃａｌｓｅｇｍｅｎｔａｌｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｂｙｗｈｏｌｅ⁃ｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇａｎａｌｙｓｉｓ．ＪＨｕｍＧｅｎｅｔ ２０１６ ６１ ２ １３７⁃１４１．１３ ＦｅｎｇＤＮ ＹａｎｇＹＨ ＷａｎｇＤＪ ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｏｄｏｃｙｔｅｇｅｎｅｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｓｐｏｒａｄｉｃｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＧｅｎｅｔＭｏｌＲｅｓ ２０１４ １３ ４ ９５１４⁃９５２２．１４ 中华医学会儿科学分会肾脏病学组．激素耐药型肾病综合征诊治循证指南２０１６ ．中华儿科杂志２０１７ ５５ １１ ８０５⁃８０９．１５ ＬｏｍｂｅｌＲＭ ＨｏｄｓｏｎＥＭ ＧｉｐｓｏｎＤＳ ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ ｎｅｗｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｒｏｍＫＤＩＧＯ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１３ ２８ ３ ４０９⁃４１４．１６ ＡｈｍｅｄＨＭ．Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃａｎｉｎｄｕｃｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｅｄｉａｔｒｉｃｏｎｓｅｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＩｒａｎＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ ２０１９ １３ ５ ３２２⁃３２７．１７ ＳｅｎｆｔＪＤ ＧｏｔｔｈａｒｄｔＤＮ ＦｒｉｓｃｈｂｉｅｒＬ ｅｔａｌ．Ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｗｉｔｈｌｏｗ⁃ｅｘｐｏｓｕｒｅｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅｖｅｒｓｕｓｓｔａｎｄａｒｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｄｅｎｏｖｏｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ．ＡｎｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１５ ２０ ５３９⁃５４３．１８ Ｖａｃｈｅｒ⁃ＣｏｐｏｎａｔＨ ＭｏａｌＶ ＩｎｄｒｅｉｅｓＭ ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｗｉｔｈｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｅｇｌｏｂｕｌｉｎｓｃｏｍｐａｒｉｎｇｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ／ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅｖｅｒｓｕｓｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ／ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌＣＡＴＭ２ ｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ２０１２ ９３ ４ ４３７⁃４４３．１９ ＭｉｙａｍｏｔｏＴ ＴａｋａｓｈｉｍａＳ ＫａｔｏＫ ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｆｏｒｇｒａｆｔ⁃ｖｅｒｓｕｓ⁃ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｒｅｄｕｃｅｄ⁃ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄｂｌｏｏｄｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＩｎｔＪＨｅｍａｔｏｌ ２０１７ １０５ １ ９２⁃９９．２０ ＺｅｎｇＱ ＹｕａｎＸＹ ＬｉＷ ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓＦＫ５０６ ａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌＭＭＦ ｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄｃｏ⁃ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆｈｕｍａｎｌｉｖｅｒａｌｌｏｇｒａｆｔｐａｔｉｅｎｔｓ．ＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌＩｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ ２０１９ ４１ ３ ３８０⁃３８５．２１ 谢冰孙会静熊礼佳．吗替麦考酚酯联合他克莫司治疗难治性肾病综合征临床研究．中国药业２０１９ ２８ ７ ５０⁃５３．２２ 邓薇王利民黄远莲等．霉酚酸酯联合他克莫司治疗激素抵抗型难治性肾病综合征分析．世界临床医学２０１９ １３１ ６４⁃６５．２３ ＭａｏＹ ＹｉｎＬ ＨｕａｎｇＨ ｅｔａｌ．Ａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ／ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｆｏｒｐｅｄｉａｔｒｉｃｒｅｌａｐｓｅｄｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓｄｕｒｉｎｇｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙ．ＪＩｎｔＭｅｄＲｅｓ ２０１９ ４７ １ １０５⁃１１３．２４ ＪｅｓｕｓＤ ＲｏｄｒｉｇｕｅｓＭ ｄａＳｉｌｖａＪＡＰ ｅｔａｌ．ＭｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｔｈｅｒａｐｙｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅＡｆｏｒｉｎｄｕｃｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１８ ２７ ８ １３５８⁃１３６２．２５ ＰａｒｋＤＪ ＫａｎｇＪＨ ＬｅｅＫＥ ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎａｔｉｏｎｗｉｄｅｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１９ ３７ １ ８９⁃９６．２６ ＮｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕＡ ＣｏｎｄｏｎＭ Ｔｕｒｎｅｒ⁃ＳｔｏｋｅｓＴ ｅｔａｌ．Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌａｎｄｔａｃｒｏｌｉｍｕｓｖｅｒｓｕｓｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｌｏｎｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＢＭＣｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ２０１９ ２０ １ ３５２．２７ ＡｌｍｕｔａｉｒｉＡ ＡｌｋａｔｈｉｒｉＺ Ａｌ⁃ＭａｙｏｕｆＳＭ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｔａｃｒｏｌｉｍｕｓａｎｄｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌｉｎｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａｄｕｅｔｏｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｈｉｌｄｈｏｏｄｌｕｐｕｓｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．ＩｎｔＪＰｅｄｉａｔｒＡｄｏｌｅｓｃＭｅｄ ２０１８ ５ ３ ９９⁃１０２．２８ ＫａｍｅｉＫ ＩｓｈｉｋｕｒａＫ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ ２０１６ ３１ ２ ３３７⁃３３８．２９ 张宏文．关于儿童肾病综合征的见解．中华临床医师杂志电子版２０２０ １４ ３ １６３⁃１６５．（收稿日期：２０２０⁃０９⁃１７㊀修回日期：２０２０⁃１１⁃１１）（本文编辑：张萍）。
爱宁达钙调神经磷酸酶抑制剂
中强效外用激素和/或TCI
第2阶段
弱中效外用激素和/或TCI
基础治疗（保湿润肤剂, 寻找和避免刺激因素）
2006年EAACI和AAAAI联合推出的成人和儿童特应性皮炎诊断和治疗指南
保湿润肤剂，TCS，TCIs在AD病程中的搭配使用
AD病程图
(急性发作期-中重度)
(急性发作期-中轻度)
(超强效TCS)
穿透皮肤
8.0 7.0 0.40 0.35
经皮吸收
皮肤浓度 (g/cm2)b
血液浓度 (g/ml/h)
6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0
0.30 0.25
0.20
0.15
0.10
0.05 0.00
0.0
吡美莫司
他克莫司
吡美莫司
他克莫司
吡美莫司透皮渗透性较他克莫司低9-10倍，提示吡美莫司的系统吸收率低
治疗AD:新突破?
安全篇
治疗前
治疗后
Flash File
比较糖皮质激素与吡美莫司诱导郎格汉斯细胞凋亡
对照组 吡美莫司 氢化可的松 氯氟美松
mean rel. int. MHC II
2.2%
2.7%
10.6%
22.3%
mean rel. int. TUNEL Hoetzenecker, Elbe, Stingl et al. J Invest Dermatol 2004;122:673–84
Eichenfield L et al. J Am Acad Dermatol 2002;46:495–504 Patients aged 1–17 years; mild to severe AD
特应性皮炎 爱宁达®乳膏 2次 / 天
免疫抑制疗法中哪些常见的药物
免疫抑制疗法中哪些常见的药物免疫抑制疗法中常见的药物包括肾上腺皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、抗增殖和抗代谢药、抗体类等。
肾上腺皮质激素是最常用的免疫抑制剂之一，主要包括泼尼松、甲泼尼龙等。
这些药物对细胞免疫有较强的抑制作用，常用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应。
然而，长期使用肾上腺皮质激素可能会引起一系列副作用，如骨质疏松、糖尿病、高血压等。
钙调磷酸酶抑制剂是另一种常用的免疫抑制剂，主要包括环孢素和他克莫司等。
这些药物能够与钙调磷酸酶结合并抑制其活性，从而发挥免疫抑制作用。
钙调磷酸酶抑制剂在临床上广泛应用于预防和治疗器官移植后的排斥反应，同时也用于治疗自身免疫性疾病。
然而，长期使用钙调磷酸酶抑制剂也可能会引起一些副作用，如肾毒性、高血压等。
抗增殖和抗代谢药也是常见的免疫抑制剂，主要包括西罗莫司、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等。
这些药物通过干扰细胞代谢和增殖过程来发挥免疫抑制作用，常用于治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥反应。
然而，长期使用抗增殖和抗代谢药也可能会引起一些副作用，如骨髓抑制、肝功能异常等。
抗体类也是免疫抑制剂的一种，主要包括抗淋巴细胞球蛋白、莫罗单抗、巴利昔单抗等。
这些药物通过与淋巴细胞结合并抑制其功能来发挥免疫抑制作用，常用于治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥反应。
然而，抗体类药物的生产成本较高，价格昂贵，限制了其在临床上的广泛应用。
除了上述药物外，还有一些其他免疫抑制剂如雷公藤多苷等，也常用于自身免疫性疾病的治疗。
需要注意的是，不同药物的疗效和适用范围不同，应在医生的指导下根据患者的具体情况进行选择和使用。
同时，长期使用免疫抑制剂可能会引起一系列副作用和并发症，应密切监测患者的病情和药物反应，及时调整治疗方案。
此外，免疫疗法是一种复杂的治疗方法，需要综合考虑患者的病情、年龄、性别、健康状况等多方面因素。
因此，在使用免疫抑制剂进行治疗时，应由专业的医生进行全面的评估和监测，确保治疗的安全性和有效性。
钙调磷酸酶抑制剂的使用
免疫抑制方案器官移植组免疫抑制方案的选择•可以分为四大类•诱导治疗•预防排斥反应方案•抗排斥方案•维持治疗方案•诱导治疗•时机•移植术后2-4周•CNI毒性考虑•使用抗体制剂降低早期急性排斥反应的发生率•巴利昔单抗或ALG/ATG预防排斥方案•以CNI为主•CNI+MMF+Pred—标准三联免疫抑制方案•西罗莫司的使用•激素撤除目录CNI的免疫机制1环孢素的使用2他克莫司的使用3CsA vs FK5064免疫抑制剂抗代谢药糖皮质激素抗体钙调磷酸酶抑制剂移植术常用免疫抑制剂钙调磷酸酶抑制剂（CNI）目前临床上应用最多的有：环孢素A（Cyclosporin A, CsA）他克莫司（tacroclimus, FK506）钙调磷酸酶（Calcienuirn，CaN）CaN是迄今发现的唯一受Ca2+和钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质磷酸酶。
在细胞信号传递的过程中，CaN被Ca2+和钙调素（CaM）激活后，通过对靶蛋白NFAT的脱磷酸化而实现对生理活动的调节。
是能够参与多种细胞功能调节的多功能信号酶，它在免疫系统/神经系统/心血管系统等方面均具有重要作用。
CNI作用机制：抑制IL-2等细胞因子的释放，实现免疫抑制作用。
目录CNI的免疫机制1环孢素的使用2他克莫司的使用3CsA vs FK5064环孢素来源：真菌（白僵菌属）培养液性质：几乎不溶于水，溶于无水乙醇储存：不应贮存于PVC容器内ADR环孢素最主要的不良反应，约有1/3的患者有肾毒性。
可出现血清肌酐和尿素升高，肾小球滤过率减低等损害。
肾毒性常见ADR高血压、胃肠道紊乱、肝毒性、多毛症、齿龈增生、震颤、头痛、高脂血症、高钾血症、低镁血症、高尿酸血症、感觉异常以及肌肉痉挛和肌痛等。
少见ADR贫血症、血小板减少症、皮疹、体重增加、水肿、胰腺炎、肌病、神经病和高血糖症，抽搐、谵妄、视物不清、运动障碍或精神障碍环孢素警惕高血压和电解质紊乱（K 、Mg ）加强监护，降低感染的可能性避免接种活疫苗，以免发生全身感染如发生ADR ，立即减量或停药，并对症治疗常规监测血药浓度及肝、肾功能注意事项环孢素与其他药物的相互作用：环孢素在肝脏中广泛代谢。
外用钙调磷酸酶抑制剂治疗面部脂溢性皮炎
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万方数据
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１４１
和皮脂成分异常，因为脂溢性皮炎在皮脂产出活跃
而抑制Ｔ细胞的活化。研究表明，吡美莫司还可通
过抑制ＩＬ一２受体的表达直接抑制ＩＬ一２的释放。
期更易发生，如新生儿阶段、青少年以及年轻人，且
ｔｅｒｍ
ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｉｎ ｔｈｅ ｐａｓｔ，ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｓ，ｔｏｐｉｃａｌ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃｓ ｗｅｒｅ ｔｈｅ ｍａｉｎｓｔａｙ ｏｆ ｉｔｓ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｏｗ ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｌｅｉｎｅｕｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｓａｆｅ ａｌｌｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｔ．Ｉｔ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈａｔ ｓｕｃｈ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ ａｎｄ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ ａｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓａｆｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ钒ｉａｌ
钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂（一）器官移植排斥反应1、移植排斥反应人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。
受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplantrejection）。
移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。
移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。
因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。
除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键2、发病机制排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。
临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。
（1）细胞介导的排斥反应细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。
移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。
在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。
吡美莫司乳膏在皮肤科中的应用
吡美莫司乳膏在皮肤科中的应用邢有兰;赵艳霞【摘要】吡美莫司是一种新型钙调磷酸酶抑制剂,通过抑制T细胞激活以及细胞因子合成而起作用.其外用制剂亲脂性较好,目前临床可以用于湿疹和特应性皮炎、白癜风、脂溢性皮炎、口腔扁平苔藓、盘状红斑狼疮等,在疗效和安全性方面文献也有不少报道,文中综述最近国外吡美莫司乳膏在临床的应用进展,以供临床参考.【期刊名称】《中国中西医结合皮肤性病学杂志》【年(卷),期】2011(010)002【总页数】3页(P134-136)【关键词】吡美莫司乳膏;外用;临床应用【作者】邢有兰;赵艳霞【作者单位】天津市长征医院,天津,300120;天津市长征医院,天津,300120【正文语种】中文【中图分类】R751.051 吡美莫司的药理作用吡美莫司(pimecrolimus,商品名:爱宁达)是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品,其外用制剂为1%乳膏(以下简称吡美莫司)。
吡美莫司的亲脂性大于他克莫司,与皮肤有着更强的亲和力,被用来治疗多种皮肤病如特应性皮炎、扁平苔藓、线状苔藓、坏疽性脓皮病等。
吡美莫司是一种前炎性细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂,可与macrophilin 12(FKBP-12)结合,抑制钙依赖性钙调神经磷酸酶,通过阻断T细胞的早期细胞因子转录而抑制T细胞的活化,特别是毫微克水平的吡美莫司即可抑制T细胞的白介素（IL）－2和干扰素（IFN）－γ (Thl细胞来源)合成,还可抑制 IL －4 和 IL－10（Th2细胞来源）的合成。
此外,在体外实验中,吡美莫司还可抑制抗原或IgE刺激的肥大细胞释放炎症性细胞因子和炎症介质[1]。
2 临床应用的疗效2.1 寻常型天疱疮 Iraji等[2]对11例确诊的寻常型天疱疮的患者进行临床观察，患者系统用糖皮质激素和免疫抑制剂咪唑硫嘌呤进行治疗，在外用药方面，对称、皮损大小接近的部位采用吡美莫司乳膏和安慰剂随机双盲进行观察，每15d测量1次皮损大小，30d左右发现吡美莫司组治疗效果较为明显，且副作用小。
环孢素和他克莫司的肾毒性
环孢素和他克莫司的肾毒性引言—接受环孢素和他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor, CNI)的患者发生肾损伤的风险较高[1]。
CNI肾毒性表现为急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)或慢性进展性肾病，AKI可在降低剂量后基本逆转，而慢性进展性肾病通常不可逆[2-5]。
CNI的其他肾脏作用包括肾小管功能障碍，极少数情况下出现可导致急性移植肾丢失的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)[2]。
CNI 肾毒性的相关数据大多来自环孢素，因为该药应用史长得多。
但他克莫司引起的肾损伤与环孢素相似，说明属于药物类效应。
肾移植受者发生CNI毒性的几率最高，但据报告，造血干细胞移植患者[6]和非肾脏实体器官移植患者[7-10]等其他人群也会发生CNI毒性。
●(参见“造血干细胞移植后的肾脏疾病”，关于‘钙调磷酸酶抑制剂的毒性’一节)●(参见“肾功能与非肾脏实体器官移植”，关于‘非肾脏器官移植后的慢性肾病’一节)本专题将总结环孢素和他克莫司的急慢性肾毒性，以及预防慢性CNI肾毒性的策略。
而CNI的药理学，包括环孢素和他克莫司的非肾性副作用见其他专题。
(参见“环孢素和他克莫司的药理学”) 发病率—在使用环孢素的最早期肾移植临床试验中，少尿型AKI 和移植肾原发性无功能(即急性CNI肾毒性)的发生率较高，移植前供体肾缺血时间延长时风险最高[11]。
随后的试验使用了较低剂量的环孢素，发现这些问题都是剂量相关的，但不同中心间AKI的发生率有相当大的差异。
对于慢性CNI肾毒性假说，最直接的支持证据来自非肾移植患者和自身免疫性疾病患者，因为对于这些患者，可在没有同时发生急慢性移植肾排斥反应的情况下评估CNI肾毒性。
与未经环孢素治疗的患者相比，这些患者的GFR降低了35%-45%，详见其他专题。
(参见“肾功能与非肾脏实体器官移植”)关于CNI所致慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的总体发病率，最佳数据来自美国一项针对非肾移植受者(主要为肝脏、心脏和肺移植受者)的队列研究[12]。
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非器官特异性自身免疫病
多器官/组织
系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 干燥综合征
自身免疫性疾病
自身免疫病肾上腺细胞
脑/脊髓 眼 胃肠道
胃 小肠 大肠
心脏
肾/肺 肝脏
原发性肾上腺皮质萎缩 （Addson病）
多发性硬化 葡萄膜炎
恶性贫血 麦胶性肠病 溃疡性结肠炎和克隆氏病 心肌炎 风湿性心脏病 肾炎肺出血综合症 自身免疫性肝炎
钙调磷酸酶抑制剂
在移植免疫方面的研究方兴未艾,目前临床上应用 最多的是子囊霉素衍生物 环孢素A(cyclosporine A, CsA) 他克莫司(tacrolimus,FK506) 匹美莫司(pimecrolimus) 它们具有相似的理化 性质，作用机理和作用效果
免疫系统的三大功能
免疫功能
免疫防护 免疫自稳
3.狼疮肾炎 lupus nephritis ,LN
肾脏系统疾病
CsA Ⅳ型LN的疗效较好,有效率达90%
首剂量 : 5mg/(kg·d) 分2次口服, 维持3个月后每月减 量1 mg/(kg·d)至每天3mg/(kg·d)口服维持。
监测血药浓度: 开始200～400µg/L 维持治疗时100～200µg/L
初始量: 3-3.5mg·kg-1 ·d – 1 最大剂量: 5mg·kg-1 ·d - 1
一旦临床缓解, 应下调至最低有效量。单用 疗效不充分者可联用小剂量皮质激素。
胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)
胰岛素依赖型糖尿病多因胰岛B细胞自身免疫性破 坏所致. CsA可引起胰岛细胞抗体的消失, 似乎仅对胰 岛的损害起部分保护作用, 以减慢破坏过程, 但不能 防止破坏的发生.
给药方案: CsA+波尼松
CsA+波尼松+CTX
剂量: 3.5~7 mg/(kg·d), 疗程: 22~90天 疗效: 治疗SLE患者23例, 9例痊愈,仅2例无效.
结缔组织病
2.类风湿性关节炎 (rtheumatioid arthritis, RA)
IL-2,IL-3,IL-4等细胞因子在发病中的起一定作用, 因此CsA 治疗RA有效
口服和静脉注射给药平均有效率80%。 推荐作为对皮质激素治疗无效又不愿手术的重型 uc患者的短期治疗首选药。
结缔组织病
1.系统性红斑狼疮 （systemic lupus
erythematosus SLE）
系统性红斑狼疮是一个累及全身多个系统的自身免疫病,发 病机制并未十分清楚, CsA能抑制SLE的T淋巴细胞和B淋巴细 胞高度活化及多种抗体的产生而起作用。
钙调磷酸酶抑制剂
在自身免疫性疾病中的临床应用
药剂科 张宏文
钙调磷酸酶
钙调磷酸酶(calcineurin,CaN)是迄今发现的唯一受 Ca 2+或钙调素(calmodulin,CaM)调节的丝氨酸/苏氨酸蛋 白质。
CaN在全身组织广泛分布,在神经组织及T淋巴细 胞中含量特别丰富,在心脏及骨骼肌中也有较高表达,是能 够参与多种细胞功能调节的多功能信号酶它在免疫系统/神 经系统/心血管系统等方面均具有重要作用。
本病的病理机制未明, 但有足够证据说明此 病是由于损害性细胞因子和受体介导的炎 性过程影响泪腺及眼球表面的结果, 因此应 用CsA治疗有效。
CsA滴眼剂
不良反应较多, 但都轻微短暂, 例如眼部灼烧感和
刺痛感。
消化系统疾病
1.自身免疫性慢性活动性肝病
报道FK506
成功地治疗皮质激素难治性自身免疫性慢 活肝, 使肝酶恢复正常, 儿童生长发育恢复, 疲 乏减轻, 对肝病组织学也有改善。 但对病毒性慢活肝的疗效报道不一, 一般认为疗 效甚微。
原发性胆汁性肝硬化
血液系统
肌肉 胰岛 皮肤 甲状腺
自身免疫性疾病
血小板 特发性血小板减少性紫癜 红细胞 自身免疫性贫血 中性粒细胞 自身免疫性粒细胞减少症 重症肌无力 Ⅰ型糖尿病
天疱疮/其他大疱病 桥本（Hashimoto）甲状腺炎 毒性甲状腺肿(graves)
临床应用
血液系统疾病
1.骨髓增生异常综合征（myelodysplastic ndrome ,MDS）
CsA 初始剂量: 3mg·kg-1 ·d - 1, 分2次口服,
最大可增加到:5mg·kg-1 ·d - 1为达到病情缓解
疗程：最长用药50个月平均17个月
建议采用稳妥的减药方法以防复发 为了防止CsA的肾脏毒性, 最好采用小剂量方案 肌酐值超过初始值30%则需要减药或停药
2.荨麻疹 (Urticaria)
为降低复发率最好与其他免疫抑制剂如麦考酚酸酯(MMF)联 合应用。
3.狼疮肾炎 lupus nephritis ,LN
FK506 (Tacrolimus )
治疗方案 : 起始剂量为 0.1 mg/ (kg·d) ,分 2 次空腹口服 6 个月后如病情缓解 , 逐步减量
全血药物谷浓度: <15μg/L(服药三天后检测) 6个月后谷浓度:4～10μg/L 检测频度:每月一次
（MDS）是一种造血干细胞克隆性疾病，骨髓出现病态性造 血，外周血细胞减少，部分病人发展成为急性白血病
CsA在治疗MDS中起重要作用，可使临床症状改
善，血象恢复，病态造血消失，异常染色体消失。 CsA初始剂量:5～6mg/(kg·d) 血药浓度:100～300µg/L ,平均3个月显 效。
血液系统疾病
2.格雷夫斯(Graves)眼病
眼科疾病
又称突眼性甲状腺肿是与T细胞有关的组织特异性自 身免疫性疾病
CsA
用法：
根据患者的血药谷浓度调整药量最低有效浓度为 150mg/ml
与糖皮质激素合用疗效更显著,可早期诱导症状的 改善,控制其进展.并可相应减少糖皮质激素的用量
.
眼科疾病
3.干眼综合征 (dry eye syndrome)
响，对治疗ITP确有一定得治疗作用。
3.自身免疫性溶血性贫血（autoi血m液m系u统n疾e病 hemolytic anemia,AIHA）
自身免疫性溶血性贫血(AIHA) 是一类由于自身抗体和(或) 补体吸附于红 细胞表面,导致红细胞破坏增加而引起的溶血性贫血。 如果血浆内亦存在血小板抗体,则血小板的破坏亦增加,表现为AIHA同时 合并血小板减少,称为Evans 综合征
血液系统疾病
CsA治疗AA有三种方案 ✓ ①递增方案由3.5-5 mg·(kg·d)-1逐渐增加到
10mg·(kg·d)-1
✓ ②负荷剂量10-12 mg·(kg·d)-1开始至疗效稳定后改为维 持剂量2-5mg·(kg·d)-1
③常规剂量5mg·(kg·d)-1,以上方案都同时服用雄激素 控制血浓度在300-500ng/ml(荧光偏振免疫法,FPIA)
初始剂量: 10 mg/(kg·d) 维持剂量: 5mg/(kg·d),(诱导IDDM缓解后) 疗程: 维持治疗1年以上, 疗效: 环孢素组的临床缓解率为20%
胰岛素治疗组仅为10%.
重症肌无力 （MG）
对 12 例全身型重症肌无力 （MG）患者进行最长 达2年的 FK506（2-4.5mg/d）治疗,然后调整血 药浓度达到 7 - 8 ng/ ml ，并对其有效性和安性 进行评估。在试验结束时，8 例 MG患者的 评分 或日常活动评分有所改善，7 例（MG）患者可以 减少强的松龙的用量，平均减少率为 37%。MG 患者长期用 FK506 较短期使用更有效，且无严重 副作用。
2.特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP）
应用CsA治疗ITP，可使血小板数目上升，出血症 状得到改善。 剂量: 4～10 mg/(kg·d)，每日2～3次口服 疗程: 3周～3个月，有效率75%～81.4%
特点：环孢素因其不抑制造血，对吞噬细胞无影
治疗方案:①泼尼松+达那唑 ②泼尼松+达那唑+CsA 2.5～3 mg/(kg·d)，疗程1～2年
结果: 方案①治疗26例，临床缓解率（57.7%） 方案②临床缓解率（88.9%）较方案①有显著增高。
特点:
减少复发 减少糖皮质激素用量 不加重肝、肾功能的不良反应 对糖皮质激素耐药的患者也有一定疗效
4.再生障碍性贫血 (AA)
消化系统疾病
2.溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis UC)
CsA治疗有效 口服剂量： 8mg·kg-1 ·d – 1 静脉注射： 4mg·kg-1 ·d - 1 灌肠法剂量：CsA 250-300mg/ 100ml, 每晚1 疗效: 治疗轻、中型UC患者, 临床改善率40-70%,
CsA治疗纯红细胞再障(PRCA)和重型再障(SAA)的一线药 物,血药浓度在200-300ng/ml为宜, 疗程不应少于3个月
5.白血病(Leukemia)
血液系统疾病
多药耐药基因是导致白血病患者化疗失败, 或早期复发而 不能缓解和长期生存的主要障碍。CsA能持续作用于MDR 细胞, 下调MDR1基因表达, 从而减少一种跨膜糖蛋白(P170) 表达,
肾脏系统疾病
肾病综合征（nephritic syndrome ,NS）
他克莫司 剂量: 治疗原发性肾病综合征患者的有效剂量不清楚
报道的治疗剂量 (4～6mg/d) 吉林大学第二医院的研究中使用剂量为 2 mg/d
作为二线免疫抑制剂用于激素抵抗和 (或 )依赖的 肾病综合征患者 其疗效评价还有待于临床进一步研究 ,不良反应也有 待于进一步长期观察。
抗组胺作用是治疗此病的基础
CsA
剂量：4mg·kg-1 ·d - 1, 血药浓度： 70-180ng/ml
皮肤病
眼科疾病
对许多眼科疾病有较好疗效, 用CsA滴眼剂, 脂溶性很难通过亲水性角膜基质层进人前 房, 大部分滞留在角膜。但也有口服给药的 报道, 用2%CsA滴眼液, 测得房水浓度为 24ng/ml与po CsA 5mg·kg-1 ·d - 1后的房 水浓度相似