特发性肺间质纤维化(IPF)治疗新药-尼达尼布
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• 尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要作用 靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、 血小板衍 生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子(FGF)。 尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用， 阻断下游信号通路的传导。
尼达尼布化学结构
尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验
尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明: 在一定药理 学浓度范围内, 尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明 显的选择性。
尼达尼布获优先审查权 并相继在多国获批
2015版ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南更新的治疗推荐
Raghu G, et al. AJRCCM 2011 ;183(6):788-824. Raghu G, et al. AJRCCM. 2015 ;192(2):e3-19
结合最新证据及国外指南 中国共识（2016）对IPF治疗进行更新
TOMORROW: FVC下降(主要终点)
尼达尼布150 mg bid与安慰剂的差异: p=0.064 vs 安慰剂 (预设的主要多重校正分析 [闭合检验]);p=0.014 vs 安慰剂(预设的分级检验)
结论：尼达尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降
TOMORROW: 急性加重(次要终点)
结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重
INPULSIS-2中首次急性加重 的时间（研究者报告）
结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（62%）
汇总数据中至首次急性加重 的时间（研究者报告）
结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（36%）
真实世界研究：尼达尼布治疗后 更多患者FVC稳定或改善
结论：接受尼达尼布治疗6或12个月后，FVC稳定或改善的 患者数量显著增加，FVC下降>5%的患者数量减少
*p=0.02 vs 安慰剂
结论：尼达尼布150mg，bid可以减少IPF患者 急性加重次数
INPULSIS研究
2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼 布组和安慰剂组。 出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100 mg bid， 要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计 如下：
基于HRCT的入组标准
入组INPULSIS试验的患者须满足标准A+B+C; 或 A+C; 或B+C
终点
基线特征(1)
基线特征(2)
INPULSIS-1： 尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202; INPULSIS-2： 尼达尼布组n=326 和安慰剂组n=217
INPULSIS-1有效性主要终点
主要纳入标准
年龄≥40岁 随机前5年内被诊断为IPF 筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月
由阅片中心专家（一位放射科专家和一位病理科专家） 评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合 IPF的诊断 FVC ≥50%预测值 DLCO 30-79%预测值 FEV1 / FVC ≥ 0.7
• 非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植 • 姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本 身，包括对症治疗，合并症治疗等
中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432.
小结
• 尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂，主 要用于IPF的治疗。 • 多项临床研究显示，尼达尼布可以阻止IPF患者 FVC年下降（约50%），并减少急性加重。 • 尼达尼布的副作用主要是腹泻、恶心、肝酶升 高等，多数可以耐受。Hale Waihona Puke Baidu• 尼达尼布治疗IPF已获CFDA批准，并被国内外多 个指南或共识推荐。
尼达尼布用于IPF的主要 临床试验
• TOMORROW研究
• INPULSIS®-1研究 • INPULSIS®-2研究
• 真实世界研究
TOMORROW研究
• II期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对 照试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下：
50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日两次。 100 mg bid: 100 mg一次，每日两次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日两 次。n=随机患者例数
Roth GJ. J Med Chem. 2015; 58(3): 1053-63.
尼达尼布在IPF中的作用机制
EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化 Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220.
特发性肺间质纤维化（IPF） 治疗新药-尼达尼布
解放军第210医院呼吸内科 张齐武
尼达尼布简介
• 尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德 国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管 激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化 （IPF）的治疗。于2014年10月15日获FDA批准 在美国上市。
随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补
结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降
INPULSIS-2有效性主要终点
随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补
结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降
INPULSIS-1中至首次急性加重 的时间（研究者报告）
谢 谢！
*稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化<5%预测值
Toellner H, et al. Clinical & Translational Medicine. 2017; 6(1): 41.
尼达尼布最常见的不良事件*
数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件 *在任意治疗组中发生率大于10%. †指MedDRA术语“ IPF”，包括疾病的恶化和IPF的急性加重
尼达尼布化学结构
尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验
尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明: 在一定药理 学浓度范围内, 尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明 显的选择性。
尼达尼布获优先审查权 并相继在多国获批
2015版ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南更新的治疗推荐
Raghu G, et al. AJRCCM 2011 ;183(6):788-824. Raghu G, et al. AJRCCM. 2015 ;192(2):e3-19
结合最新证据及国外指南 中国共识（2016）对IPF治疗进行更新
TOMORROW: FVC下降(主要终点)
尼达尼布150 mg bid与安慰剂的差异: p=0.064 vs 安慰剂 (预设的主要多重校正分析 [闭合检验]);p=0.014 vs 安慰剂(预设的分级检验)
结论：尼达尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降
TOMORROW: 急性加重(次要终点)
结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重
INPULSIS-2中首次急性加重 的时间（研究者报告）
结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（62%）
汇总数据中至首次急性加重 的时间（研究者报告）
结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（36%）
真实世界研究：尼达尼布治疗后 更多患者FVC稳定或改善
结论：接受尼达尼布治疗6或12个月后，FVC稳定或改善的 患者数量显著增加，FVC下降>5%的患者数量减少
*p=0.02 vs 安慰剂
结论：尼达尼布150mg，bid可以减少IPF患者 急性加重次数
INPULSIS研究
2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼 布组和安慰剂组。 出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100 mg bid， 要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计 如下：
基于HRCT的入组标准
入组INPULSIS试验的患者须满足标准A+B+C; 或 A+C; 或B+C
终点
基线特征(1)
基线特征(2)
INPULSIS-1： 尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202; INPULSIS-2： 尼达尼布组n=326 和安慰剂组n=217
INPULSIS-1有效性主要终点
主要纳入标准
年龄≥40岁 随机前5年内被诊断为IPF 筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月
由阅片中心专家（一位放射科专家和一位病理科专家） 评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合 IPF的诊断 FVC ≥50%预测值 DLCO 30-79%预测值 FEV1 / FVC ≥ 0.7
• 非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植 • 姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本 身，包括对症治疗，合并症治疗等
中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432.
小结
• 尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂，主 要用于IPF的治疗。 • 多项临床研究显示，尼达尼布可以阻止IPF患者 FVC年下降（约50%），并减少急性加重。 • 尼达尼布的副作用主要是腹泻、恶心、肝酶升 高等，多数可以耐受。Hale Waihona Puke Baidu• 尼达尼布治疗IPF已获CFDA批准，并被国内外多 个指南或共识推荐。
尼达尼布用于IPF的主要 临床试验
• TOMORROW研究
• INPULSIS®-1研究 • INPULSIS®-2研究
• 真实世界研究
TOMORROW研究
• II期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对 照试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下：
50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日两次。 100 mg bid: 100 mg一次，每日两次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日两 次。n=随机患者例数
Roth GJ. J Med Chem. 2015; 58(3): 1053-63.
尼达尼布在IPF中的作用机制
EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化 Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220.
特发性肺间质纤维化（IPF） 治疗新药-尼达尼布
解放军第210医院呼吸内科 张齐武
尼达尼布简介
• 尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德 国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管 激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化 （IPF）的治疗。于2014年10月15日获FDA批准 在美国上市。
随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补
结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降
INPULSIS-2有效性主要终点
随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补
结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降
INPULSIS-1中至首次急性加重 的时间（研究者报告）
谢 谢！
*稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化<5%预测值
Toellner H, et al. Clinical & Translational Medicine. 2017; 6(1): 41.
尼达尼布最常见的不良事件*
数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件 *在任意治疗组中发生率大于10%. †指MedDRA术语“ IPF”，包括疾病的恶化和IPF的急性加重