第4章微生物对抗生素的耐药性

１．肽酶
❖ 水解肽键，特别是打开青霉素和头孢菌素β－内酰 胺环的β－内酰胺酶。
❖ 不同耐药菌株产生的β－内酰胺酶不完全相同。例 如，葡萄球菌β－内酰胺酶水解青霉素，但对头孢 菌素不起作用，而大肠杆菌的对两种抗生素均起作 用。
２．乙酰转移酶
❖ 在乙酰转移酶作用下，抗生素功能基团被乙酰基化 而灭活。
❖ 抗性突变株靶蛋白经常是由于蛋白链上单个氨基酸 被替代产生突变，形成一个不能结合抗生素的靶蛋 白，。
❖ 一步耐药性：对特定抗生素耐药或不耐药的现象， 也就是说细胞或者对低浓度抗生素(MIC)敏感，或者 不被高浓度所抑制。
❖ 典型例子是对链霉素的耐药性。
.
. .
.....
.....
无抗生素
. ..
抗生素（浓度MIC） 抗生素（浓度MIC几倍）
多步耐药性
MIC
2×MIC 4×MIC 8×MIC 16×MIC 32×MIC
❖ 该菌株当然可能被相同抗生素的较高浓度所抑制。 ❖ 耐药性的概念应用于：(1)特定细菌菌株；(2)特定抗
生素， (3)特定浓度。
2．多重耐药性
❖ 当一个微生物通过互不联系的耐药机制对两种或两 种以上抗生素耐药时，它具有多重耐药性。
头孢菌素 ＋ 转肽酶
× 此细菌具有多重耐药性
链霉素 ＋ 核糖体30S亚基
D-(+)-Erythro
CH 2OH
L-(-)-Erythro
3．磷酸转移酶
❖ 磷酸转移酶将磷酸基团共价结合于抗生素。
腺苷转移酶
链霉素
HO
HO
3’’
HOH2C
O
NHCH3
1”
H2N H2NCHN
N-甲基葡萄糖胺 O
磷酸转移酶
HO
O
1’
6
HO
3’ O 磷酸转移酶
1
OH NHCNH2
OH
NH2
OHC
HOH2C
HO H2N
3’’ HO
乙酰转移酶
O
1” 6 HO
O
R3HN 1
3’ OH
腺苷转移酶
R2 O
OH CH2R1
1’
O NH2
乙酰转移酶
磷酸转移酶 腺苷转百度文库酶
Kanamycin A
R1 -NH2
R2
R3
-OH H
Kanamycin B -NH2 -NH2 H
Kanamycin C -OH -NH2 OH
❖ 这种类型的耐药性可在液体培养基中通过不洽当地 称之为“驯化”的方法筛选得到。通过反复传代和 从液体培养的大量群体中筛选，可获得较显著耐药 的菌株。这种耐药性的逐步获得称之为多步耐药性。
❖ 典型例子是对青霉素的耐药性。
5．耐药性和不敏感性
❖ 耐药性：当来源于对抗生素敏感菌种的细菌菌株不被抑制该 菌种中代表性菌株生长的MIC所抑制时，称之为耐药性。
❖ 不敏感：细菌种类由于缺乏被抗生素作用的结构或靶部位， 而不被某种抗生素抑制，称之为不敏感，或“内在耐药性” 。
❖ 表型耐药性：一些敏感细菌不被抗生素所抑制是由于环境和 培养条件所致。例如，链霉素对金黄色葡萄球菌的最低抑菌 浓度在pH8时远远低于pH5时。因此，金黄色葡萄球菌在酸 性条件了实际上对链霉素不敏感，产生表型耐药性现象，与 细菌群体遗传性质的任何变化均无关。
耐药性的主要生物化学机制
❖ 一、抗生素向无活性形式转化 ❖ 二、对抗生素的细胞靶位的修饰 ❖ 三、微生物对抗生素通透性的改变 ❖ 四、被抗生素抑制的酶的产量增加
一、抗生素向无活性形式的转化
耐药性菌株能够产生在化学上将抗生素转化为无活 性产物的酶。这些酶中最重要的是： ❖ 1．肽酶 ❖ 2．乙酰转移酶 ❖ 3．磷酸转移酶 ❖ 4．腺苷转移酶
氯霉素
NO 2
NO 2
NO 2
NO 2
1R
HO C H
1S
H C OH
2R
H C NHCOCHCl 2 Cl2HCCOHN
2S
CH
CH 2OH
D-(-)-Threo
CH 2OH
L-(+)-Threo
1S
H C OH
1R
HO C H
2R
H C NHCOCHCl 2 Cl2HCCOHN
2S
CH
CH 2OH
第四章 微生物对抗生素的耐药性
第一节 概述
❖ 已知几年前可用特定的抗生素治疗的很多细菌感染 而今发展为对抗生素是耐药的。
❖ 这是一个普遍现象，见于世界不同时间的不同地区， 且对几乎所有抗生素产生耐药性。由此引起的临床 问题是明显的。
耐药性的生物化学和生物学方面的问题
❖ (1)相对于敏感细菌而言，耐药细菌中发生了什么变 化?
3．交叉耐药性
❖ 对于一些以同样作用机制抑制某种细菌生长的抗生 素，如果细菌菌株对一种抗生素耐药，对其他抗生 素也耐药，该现象被称为交叉耐药或协同耐药。
林可霉素 红霉素
＋ 核糖体50S亚基
交叉耐药性
❖如果感染是由对抗生素耐药的菌株所引起，有无交叉 耐药是选择其他合适抗生素的主要决定因素。
4．一步和多步耐药性
6．突变株发生率和突变率
❖ 突变株发生率指在敏感群体中抗性细胞的比例。 ❖ 突变率指来源于每代(每一次分裂繁殖)群体中抗性
突变株的比例。
第二节 耐药性的生物化学基础
❖ 一个抗生素抑制细菌生长，必须：(1)能够到达作用 部位，(2)能与参与基本功能的结构相互作用，(3)能 充分地抑制该功能。
❖ 如果以上几种可能中至少有一种不再起作用时，该 微生物即对抗生素耐药。
腺苷转移酶 磷酸转移酶
CH3
链霉糖
链霉胍
链霉双糖胺
❖ 葡萄球菌使链霉素6位的羟基腺苷化，使6位羟基磷 酸化是绿脓杆菌菌株的特点。G+菌与G-菌的抗性菌 株均使3’位羟基磷酸化。G-菌使3’’位羟基腺苷化。
4．腺苷转移酶
❖ 腺苷转移酶将腺苷基团转移于抗生素从而将其灭活。
腺苷转移酶
卡那霉素的失活
磷酸转移酶
❖ (2)抗生素在耐药性的出现和传播中起什么作用? ❖ (3)耐药性是一个遗传学现象吗？也就是说，有关耐
药性的信息是在细菌DNA中吗? ❖ (4)如果是这样，耐药性可在细菌菌株间传递吗?如
何传递?
1．耐(药)性
❖ 当来源于对抗生素敏感菌种的细菌菌株不被抑制该 菌种中代表性菌株生长的最低抗生素浓度所抑制时， 称之为耐药性。
NH2
Amikacin
-NH2 -OH
HO
失活酶
❖ 失活酶可以是组成酶，也可被抗生素诱导产生。 ❖ 如果失活酶是诱导酶，当缺乏抗生素时，含有耐药
基因的细胞具有抑制其表达的控制机制。在抗生素 存在时，产生诱导且细胞合成失活酶，如β－内酰 胺酶在β－内酰胺抗生素存在下表达。
二、抗生素靶位的修饰
❖ 许多抗生素通过与靶蛋白(受体)形成基本稳定的复 合体，使得靶蛋白失活而发挥作用。