食品毒理学课件第三章 毒性作用及其评价
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relationship）
• LD50：指供试动物经 口一次或在24h内多 次染毒，能引起半 数试验动物死亡的 剂量，单位为mg/kg 体重。
3.1 急性毒性试验（acute toxicity test）
剂量-反应关系(Dose-response relationship）
半致死剂量(LD50)与毒性分级
• 生命大部分时间或终身接触
3.3 亚慢性、慢性毒性作用
毒效应：免疫抑制、酶 活抑制、脂质过氧化、 生物大分子的结合反 应（靶分子、生物学 标志）、肿瘤（靶组 织、靶器官）的形成 等。
毒效应-剂量关系:
最低有害作用水（LOAEL）
• 名词解释： 剂量-反应关系 急性毒性作用 慢性毒性作用 毒效
应 靶器官 生物学标志 LD50 NOAEL LOAEL
（2）短期癌症生物分析
上述慢性动物致癌实验人力物力与时间都耗费较大，因此短 期癌症生物分析试验就有独到之处。美国等国家已将两种 转基因模型Tg.AC小鼠模型和P53小鼠模型用作该类实验。
剂量-反应关系(Doseresponse relationship）
在一定的剂量范围内，同一 种物质的毒效应随着剂量 的增加，显示出相应的规 律性变化，称为毒性物质 的剂量–—效应关系。
3.1 急性毒性试验（acute toxicity test）
• 剂量-反应关系
• (Dose-response
3.4 致突变、致癌、致畸
细菌回复突变试验（Ames试验）
鼠伤寒沙门氏菌（His+）
正向突变 回复突变
鼠伤寒沙门氏菌（His-）
代谢活化系统 受试物
3.4 致突变、致癌、致畸
细菌回复突变试验（Ames试验）
3.4 致突变、致癌、致畸
细菌回复突变试验（Ames试验）
检测系统中还包括大鼠的肝微粒体酶（S9）体外代 谢活化系统（产生细胞色素P450），使受试物在 体外受到与活体内似的氧化活化作用，故可测出 间接诱变原。
• 菌株: 我国新药审批办法规定使用TA97、TA98、 TA100、TA102四种菌株，经检定符合要求，-80度 或液氮冻存备用。
3.4 致突变、致癌、致畸
• P156-158 外源化学物的致癌作用
• 多个基因：前癌基因、肿瘤抑制基因、程序性死 亡有关的基因、肿瘤易感基因等。
• 多因素：基因、器官来源、组织类型、多种环境 致癌物、致癌因子或条件可协同作用、个体的不 同遗传背景
• 多阶段：
3.4 致突变、致癌、致畸
• P156-158 外源化学物的致癌作用
3.4 致突变、致癌、致畸
P159 化学致癌活性实验
（1）慢性动物试验
通常以饲养实验动物来完成，需要每个性别的动物50-100个， 培养时间通常大鼠为2年，小鼠为1.5年，实验结束后要对 所有的组织器官进行病理学检查。
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成：如黄曲霉毒素B1
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成：黄曲霉毒素B1
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成：如苯并芘
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成：如苯并芘
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成
共同点： 形成氧化物再攻击DNA。
第三章 毒性作用及其评价
3.1 急性毒性试验（acute toxicity test）
• 剂量-反应关系
• (Dose-response
relationship）
• 剂量: 剂量是指化学毒物的摄 入量（mg）。
• 反应: 动物的死亡数或者炎症 等外观形态改变（靶器官、靶 组织等）
3.1 急性毒性试验（acute toxicity test）
3.2 蓄积毒性作用
有的化学物质进入机体后虽然贮存在体内的数量极 微，甚至不能检出，但会引起机体的功能或形态 结构发生一定程度的改变，如果是一种不可逆的 变化，或在机体修复过程完成前该化学物又第二 次进入机体并再次造成损害，则这种功能或形态 变化也可逐渐积累，即功能蓄积，是一种慢性中 毒现象。
3.3 亚慢性、慢性毒性作用
P141：以DNA为靶的损伤机理 P142：DNA-蛋白质交联物形成
3.4 致突变、致癌、致畸
P144:突变的后果
作用于体细胞：
体细胞突变的后果：肿瘤、畸形、动脉粥样硬化、糖尿 病、衰老等，但最受重视的是肿瘤。
作用于生殖细胞：
①对机体没有影响，②导致对健康无影响的正常人体生 化组成的遗传变异；③导致遗传易感性的改变；④导 致遗传性疾病；⑤致死性突变，造成配子死亡、死胎 及自发流产等。
3.2 蓄积毒性作用 大多数外来化学物质进入机体后，经过复杂的生物
转化和生物转运过程，最后将从体内消除。
如果一种外来化学物质反复多次进入机体而且其前 次进入剂量尚未完全消除，则这一化学物在体内 的总量将不断增加并贮留，这种现象称为化学物 的蓄积作用（生物半减期：体内消除一半所需时 间）。
贮存库：骨骼组织、脂肪组织等。
3.4 致突变、致癌、致畸
P145细菌回复突变试验（Ames试验）
Ames实验法是利用组氨酸缺陷的鼠伤寒沙门氏菌的 突变株（His-）为测试指示菌，观察其在受试物 作用下回复突变为野生型的一种测试方法。
组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培 养基上不能生长。但在加有致突变原的培养基上 培养，则可使突变型产生回复突变成为野生型， 即恢复合成组氨酸的能力，于是就能在缺乏组氨 酸的培养基上生长为菌落，通过计数菌落出现的 数目就可以估算受试物诱变性的强弱。
3.4 “三致”作用：致突变、致癌、致畸
生物分子
DNA的自我复制：保持遗传信息； RNA的转录与翻译：遗传信息的表达。
毒物可以与DNA、RNA反应或者修饰DNA、RNA 后果是：
后代遗传信息改变或者细胞生长和分化改变
3.4 致突变、致癌、致畸
P139
基因突变：碱基置换、移码、大段损伤 染色体畸变： 染色体数目异常
亚慢性毒性作用是指试验动物连续多日接触较大剂 量的外来化学物所wk.baidu.com现的中毒效应。
上限小于急性毒性LD50 30天-90天实验 通常连续接触外来化学物3个月，其毒性效应往往与
再延长接触时间所表现的毒性效应基本相同，而 不必再延长期限。
• 慢性毒性作用是指以低剂量外来化学物长期给予 试验动物接触，其对试验动物产生的慢性毒性。
• LD50：指供试动物经 口一次或在24h内多 次染毒，能引起半 数试验动物死亡的 剂量，单位为mg/kg 体重。
3.1 急性毒性试验（acute toxicity test）
剂量-反应关系(Dose-response relationship）
半致死剂量(LD50)与毒性分级
• 生命大部分时间或终身接触
3.3 亚慢性、慢性毒性作用
毒效应：免疫抑制、酶 活抑制、脂质过氧化、 生物大分子的结合反 应（靶分子、生物学 标志）、肿瘤（靶组 织、靶器官）的形成 等。
毒效应-剂量关系:
最低有害作用水（LOAEL）
• 名词解释： 剂量-反应关系 急性毒性作用 慢性毒性作用 毒效
应 靶器官 生物学标志 LD50 NOAEL LOAEL
（2）短期癌症生物分析
上述慢性动物致癌实验人力物力与时间都耗费较大，因此短 期癌症生物分析试验就有独到之处。美国等国家已将两种 转基因模型Tg.AC小鼠模型和P53小鼠模型用作该类实验。
剂量-反应关系(Doseresponse relationship）
在一定的剂量范围内，同一 种物质的毒效应随着剂量 的增加，显示出相应的规 律性变化，称为毒性物质 的剂量–—效应关系。
3.1 急性毒性试验（acute toxicity test）
• 剂量-反应关系
• (Dose-response
3.4 致突变、致癌、致畸
细菌回复突变试验（Ames试验）
鼠伤寒沙门氏菌（His+）
正向突变 回复突变
鼠伤寒沙门氏菌（His-）
代谢活化系统 受试物
3.4 致突变、致癌、致畸
细菌回复突变试验（Ames试验）
3.4 致突变、致癌、致畸
细菌回复突变试验（Ames试验）
检测系统中还包括大鼠的肝微粒体酶（S9）体外代 谢活化系统（产生细胞色素P450），使受试物在 体外受到与活体内似的氧化活化作用，故可测出 间接诱变原。
• 菌株: 我国新药审批办法规定使用TA97、TA98、 TA100、TA102四种菌株，经检定符合要求，-80度 或液氮冻存备用。
3.4 致突变、致癌、致畸
• P156-158 外源化学物的致癌作用
• 多个基因：前癌基因、肿瘤抑制基因、程序性死 亡有关的基因、肿瘤易感基因等。
• 多因素：基因、器官来源、组织类型、多种环境 致癌物、致癌因子或条件可协同作用、个体的不 同遗传背景
• 多阶段：
3.4 致突变、致癌、致畸
• P156-158 外源化学物的致癌作用
3.4 致突变、致癌、致畸
P159 化学致癌活性实验
（1）慢性动物试验
通常以饲养实验动物来完成，需要每个性别的动物50-100个， 培养时间通常大鼠为2年，小鼠为1.5年，实验结束后要对 所有的组织器官进行病理学检查。
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成：如黄曲霉毒素B1
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成：黄曲霉毒素B1
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成：如苯并芘
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成：如苯并芘
3.4 致突变、致癌、致畸
DNA加合物的形成
共同点： 形成氧化物再攻击DNA。
第三章 毒性作用及其评价
3.1 急性毒性试验（acute toxicity test）
• 剂量-反应关系
• (Dose-response
relationship）
• 剂量: 剂量是指化学毒物的摄 入量（mg）。
• 反应: 动物的死亡数或者炎症 等外观形态改变（靶器官、靶 组织等）
3.1 急性毒性试验（acute toxicity test）
3.2 蓄积毒性作用
有的化学物质进入机体后虽然贮存在体内的数量极 微，甚至不能检出，但会引起机体的功能或形态 结构发生一定程度的改变，如果是一种不可逆的 变化，或在机体修复过程完成前该化学物又第二 次进入机体并再次造成损害，则这种功能或形态 变化也可逐渐积累，即功能蓄积，是一种慢性中 毒现象。
3.3 亚慢性、慢性毒性作用
P141：以DNA为靶的损伤机理 P142：DNA-蛋白质交联物形成
3.4 致突变、致癌、致畸
P144:突变的后果
作用于体细胞：
体细胞突变的后果：肿瘤、畸形、动脉粥样硬化、糖尿 病、衰老等，但最受重视的是肿瘤。
作用于生殖细胞：
①对机体没有影响，②导致对健康无影响的正常人体生 化组成的遗传变异；③导致遗传易感性的改变；④导 致遗传性疾病；⑤致死性突变，造成配子死亡、死胎 及自发流产等。
3.2 蓄积毒性作用 大多数外来化学物质进入机体后，经过复杂的生物
转化和生物转运过程，最后将从体内消除。
如果一种外来化学物质反复多次进入机体而且其前 次进入剂量尚未完全消除，则这一化学物在体内 的总量将不断增加并贮留，这种现象称为化学物 的蓄积作用（生物半减期：体内消除一半所需时 间）。
贮存库：骨骼组织、脂肪组织等。
3.4 致突变、致癌、致畸
P145细菌回复突变试验（Ames试验）
Ames实验法是利用组氨酸缺陷的鼠伤寒沙门氏菌的 突变株（His-）为测试指示菌，观察其在受试物 作用下回复突变为野生型的一种测试方法。
组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培 养基上不能生长。但在加有致突变原的培养基上 培养，则可使突变型产生回复突变成为野生型， 即恢复合成组氨酸的能力，于是就能在缺乏组氨 酸的培养基上生长为菌落，通过计数菌落出现的 数目就可以估算受试物诱变性的强弱。
3.4 “三致”作用：致突变、致癌、致畸
生物分子
DNA的自我复制：保持遗传信息； RNA的转录与翻译：遗传信息的表达。
毒物可以与DNA、RNA反应或者修饰DNA、RNA 后果是：
后代遗传信息改变或者细胞生长和分化改变
3.4 致突变、致癌、致畸
P139
基因突变：碱基置换、移码、大段损伤 染色体畸变： 染色体数目异常
亚慢性毒性作用是指试验动物连续多日接触较大剂 量的外来化学物所wk.baidu.com现的中毒效应。
上限小于急性毒性LD50 30天-90天实验 通常连续接触外来化学物3个月，其毒性效应往往与
再延长接触时间所表现的毒性效应基本相同，而 不必再延长期限。
• 慢性毒性作用是指以低剂量外来化学物长期给予 试验动物接触，其对试验动物产生的慢性毒性。