免疫学 MHC

非经典I类基因
又称MHC Ib，即b型I类基因，人包括HLA-E，HLA-F，HLA-G； 鼠包括M3和Qa家族基因。 与经典I类基因相比，多态性低，肽结合区不同。
HLA-E 分子:
表达于各种细胞，羊膜、滋养层细胞高表达 存在膜型和分泌型 结合从经典MHC I类分子的leader序列降解得到的多肽 NK细胞的C型凝集素受体家族CD94/NKG2A的配体，该受体胞 内含ITIM，生理条件下保持NK细胞处于抑制状态。 在某些条件下也可活化部分CD8+ T细胞。 与病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成有关
MHC基因的多态性特点：
1. 典型MHC基因的复等位基因数量众多 2. 各复等位基因在人群中以相近的频率出现 3. 各复等位基因之间的差异明显，平均10-20个碱基对之间， 使得其产物在构成抗原结合槽的氨基酸残基的组成和序列 上不同，决定了其呈递抗原肽的多样性
MHC基因的多态性
HLA多态性的产生和意义
• HLA-DO：DOA和DOB，产物负向调控DM的功能。
免疫功能相关基因
血清补体成份编码基因 (HLA III类基因区)：编码C4B，C4A， C2，B因子。
炎症相关基因
肿瘤坏死因子基因家族：TNF、LTA、LTB三个基因座，其 产物参与炎症、抗病毒、抗肿瘤。
转录调节基因或类转录因子基因家族：其中类I-kB基因， 参与调节NF-kB活性。 热休克蛋白基因家族：包括HSP70, 产物参与炎症和应激反 应。
MHC基因复合体的遗传特征-单体型
单体型 (haplotype): 同一条染色体上所携带 MHC 基因的 总和。 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。
表型：某一个体HLA抗原特异性型别。
HLA基因复合体是一组紧密连锁的基因群; HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代
单倍型遗传方式, 子女与父母一条染色体（一半HLA）相同， 同胞间一条相同几率50%，两条完全相同几率为25%
HLA基因结构通过基因突变、重组及转换发生变异； 通过自然选择，新出现基因的编码产物在提呈病原体的关 键性多肽方面有优势的话，将易于传递给后代； 各种新等位基因在群体中得到积累，形成多态性。
MHC参与构成种群基因结构的异质性：MHC结构和抗原呈 递能力具有很强的个体差异，这一多态性使得人群对病原 体的的反应性和易感性不同，防止快速进化的病原微生物 针对宿主种群的攻击，保护生物群体的生存，赋予人群强 大的生命力。
• 能够识别CD1分子及其所呈递脂类抗原的细胞包括 ab-T, gd-T和NKT细胞。
• CD1a-c主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞介导适应 性免疫应答；CD1d则主要将脂类抗原提呈给NKT细胞， 参与固有免疫应答。
HLA II区基因
MHC II类基因：HLA-DP、DQ、DR基因家族，各含A和B两 类基因座，分别编码a链和b链，形成DPa-DPb, DQa-DQb, DRa-DRb三种异二聚体 抗原加工提呈相关基因： • 蛋白酶体b亚单位基因：PSMB8 (LMP2)和PSMB9 (LMP7)，编码产物参与内源性抗原的酶解； • TAP1和TAP2，编码转肽蛋白，转运内源性抗原肽 • TAP相关蛋白基因：编码tapasin，参与I类分子在内质网 中的装配和内源性抗原的加工提呈； • HLA-DM：DMA和DMB基因座，编码的异二聚体辅助 MHC II类分子在细胞内的装配；
HLA超级型：基于组成多肽结合口袋的关键氨基酸的多态
性，将具有相同或相似多肽结合口袋氨基酸的HLA归为一类
MHC分子的抗原肽结合单位
X射线晶体衍射的分析模拟
抗原肽结合槽
MHC I类分子：两端封闭，容纳的抗原肽为8-10个氨基酸残基 MHC II类分子：两端开放，容纳的抗原肽为13-17个氨基酸残基 MHC分子的多态性集中在肽槽处，决定了呈递抗原肽的多样性
性受体(KIR2DL4)。
免疫调节作用：抑制CD4+ T细胞增殖，诱导CD8+ T细胞凋亡， 抑制NK的杀伤功能，抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，诱导调
节性T细胞和耐受性DC，存在天然HLA-G+调节性T细胞。在母
胎耐受和器官移植中发挥作用，但参与抑制抗肿瘤免疫。
MHC I类样分子-CD1家族
人：位于1号染色体，CD1a-e
锚定位：抗原肽上与MHC分子凹槽相结合的特定部位 锚定残基 (anchor residue)：锚定位上的氨基酸残基，保证抗 原肽与MHC分子稳定结合 共同模体/共同基序 (consensus motif)：特定MHC分子接纳的 抗原肽中的共同锚定残基，决定不同亚型MHC分子所结合的抗 原肽的独特特征。H-2Kb : x-x-x-x-Y/F-x-x-L-x; H-2Kd : x-Y-xx-x-x-x-x-V/I/L。
MHC基因的多态性 (polymorphism)
等位基因：在群体中以不同亚型 (allele)存在的基因。 多态性：在一随机分配的群体中，一个基因座位上存在多个 等位基因。 复等位或多态性 (polymorphic)基因：在群体中有多个亚型 存在的基因，如ABO和Rh血型抗原基因和MHC基因。
同种异型抗原 (alloantigen)：多态性基因编码的抗原
人：HLA基因或HLA基因复合体 (HLA complex)，其编码产 物称为HLA (human leukocyte antigen)分子或HLA抗原。
MHC分子的基本结构和表达
MHC I类和II类分子均由1条a链和1条b链非共价结合而成 按功能可分为3个功能单位
• 抗原肽结合单位：分别由I类分子的a1和a2以及II类分子的 a1和b1组成，接纳抗原，也是TCR识别的部位 • Ig样结构域：包括I类分子的a3和b2m以及II类分子的a2和 b2，维持MHC分子结构稳定，分别与T细胞的CD4和CD8分 子结合 • 跨膜单位：由连接肽、穿膜区和胞浆区组成，将 MHC分子 锚固于膜表面并具有一定的信号转导功能
MHC基因复合体的遗传规律-共显性
共显性 (co-dominance): 同源染色体对应座位上的两个等位基 因在杂合体中皆能表达的遗传现象
MHC基因复合体的遗传规律-连锁不平衡
基因频率(gene frequency)：群体中携带某一亚型复等位基因 的个体在群体中的百分比
连锁不平衡 (linkage disequilibrium) ：分属两个或两个以上 基因座的等位基因，同时出现在一条染色体上的实际机率高于 随机出现的频率，可显示人种和地理族的群体基因结构特点
小鼠：位于3号染色体，CD1d
不具多态性
CD1a-c多表达于树突细胞和胸腺细 胞，CD1d表达谱广泛，B细胞和小肠 上皮细胞表达高水平的CD1d。
MHC I类样分子-CD1家族
• CD1分子在内质网中合成，通过CD百度文库分子的再循环过 程提呈外源性和内源性脂类和糖脂类抗原如分枝杆菌胞 壁糖脂成分等（抗原的疏水区埋在CD1的抗原结合槽， 亲水基团暴露在外，为TCR识别），需要b2微球蛋白 参与，但不依赖于TAP或HLA-DM分子。
命名原则
基于血清学和遗传学的分类： 星号 (*) 前为基因座，用
大写斜体字母表示；星号后为复等位基因及其亚型。 例如:
HLA-DRB1*1102 ：代表 II 类基因 DRB1 基因座第 1102 号复等位基因， 1102是 DRB1 座位第 11 主型（复等位 基因）第2号亚型 HLA-A*0103是I类基因A基因座第1复等位基因第3号 亚型
I类和II类分子细胞分布不同，MHC分子的水平可受不同因素 影响而变化
HLA I类分子结构
HLA I类分子结构
• a链和b2微球蛋白组成；
• a链胞外有3个结构域a1、a2、a3，
a1和a2组成抗原肽结合槽； • 表达于所有有核细胞表面，例外 的仅有神经细胞、胰岛外分泌细胞、 心肌细胞和精细胞等； • 识别和提呈内源性抗原肽，与辅 助性受体CD8结合，对CTL的识别 起限制作用。
HLA II类分子结构
HLA II类分子结构
• 分子量相似的a链和b链组成； • a1，b1形成抗原肽结合槽； • 表达于树突细胞、巨噬细胞、胸 腺上皮细胞和活化B细胞表面；
• 识别和提呈外源性抗原肽，与辅 助性受体CD4结合，对Th的识别 起限制作用。
MHC基因结构与特点
特点：多基因性，多态性(polymorphism) 多基因性：复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编 码产物具有相同或相似的功能。 分类：MHC I，II，III类基因； 经典的MHC I，II类基因产物的主要生理功能是呈递抗原， 多态性丰富，直接参与调控适应性免疫应答； 免疫功能相关基因：传统的MHC III类基因，参与调控固 有免疫应答，无或有限的多态性。
• 共同基序中的x为任意氨基酸；
• 锚定残基不单一； • 不同MHC所接纳的抗原肽可以拥有相同的共用基序。 一种MHC分子可以结合几百至几千种抗原肽，活化多个抗原特异 性T 细胞克隆 人造短肽疫苗
MHC分子与抗原肽相互作用的包容性
MHC的生物学功能
1. 抗原提呈分子参与T细胞发育和适应性免疫应答
非经典I类基因
HLA-G 分子:
主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，羊膜内皮细胞及胎盘 中胎儿血管壁内皮细胞，免疫豁免组织如胸腺、角膜、胰岛、 红系及上皮样祖细胞。环境因素可诱导其它细胞表达。 结合的受体——杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）：白细胞 相关免疫球蛋白样受体-1/2 (LILRB1, LILRB2)，杀伤细胞抑制
I区基因：
MHC Ia基因：HLA-A、B、C基因座（多态性明显）
MHC Ib基因：
HLA-E、F、G基因座（多态性有限） MIC-A和MIC-B（MHC I类相关基因家族）：有多态 性，不与b2m和抗原结合，是NK细胞激活性受体 NKG2D的配体，也可为gd T细胞识别
I区外的类MHC分子：CD1家族和FcRn
小鼠MHC I类和II类基因
小鼠H-2基因复合体：位于17号染色体，长约1500 kb • I类基因：K, D, L基因座 • Ib类基因：T, Q, M • II类基因：Ab Aa Eb Ea基因座 (I-A, I-E)
HLA基因
人HLA基因复合体：位于6号染色体短臂6p21.31，全长 5000 kb，约有107个基因座
• T细胞的TCR对抗原肽和MHC分子具双重识别，T细 胞在抗原识别和发挥效应功能中具MHC限制性
• MHC分子可提呈自身抗原和MHC分子，参与自身免 疫，对非己MHC抗原的应答和T细胞在胸腺中的选择和 分化
MHC的生物学功能
2. 作为调节分子参与固有免疫应答
• 经典的III类基因为补体成分编码，参与炎症反应，对 病原体的杀伤和免疫性疾病的发生 • 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，在应激反应 中发挥作用
主要组织相容性抗原及基因复合体
Major Histocompatibility Antigens and Their Gene Complex
P84-97
葛青 qingge@bjmu.edu.cn
淋巴细胞通过识别非自我或改变了的自我而被激活，行使清除病 原体或肿瘤细胞的功能
概述
20世纪40年代，Snell发现小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥主要由定位 在第17染色体上的H-2基因决定 20 世纪 60 年代， Benacerraf 和 McDevitt 发现 MHC 控制对蛋白抗原的免 疫
20世纪70 年代，Zinkernagel和Doherty发现T细胞的MHC限制性
1987年，Wiley解析了MHC的结构
概述
主要组织相容性基因复合体 (major histocompatibility complex, MHC)： • 在组织不相容引起的移植排斥中起主要作用 • 本身含多个功能相近的基因座位，结构上为基因复合体， 编码的主要组织相容性抗原又称MHC分子 小鼠：H-2基因复合体 (H-2 complex)。
锚定位的数量较多； 锚定残基的种类变化较大。
抗原多肽与MHC分子的作用特点
MHC分子在细胞内的转运和细胞膜表面的稳定表达依赖于所结合 的抗原肽
特定MHC分子通过共同基序选择性结合抗原肽，具有一定特异性
一种MHC分子识别一群带有特定共同基序的抗原肽，二者间的相 互作用具有包容性（flexibility）: