(完整版)医学免疫学(第八版)MHC
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
锁的基因群，其编码产物参与抗原提呈、制约 细胞间相互作用及诱导免疫应答。
* 小鼠MHC → H-2复合体→编码H-2抗原; * 人类MHC → HLA复合体（基因）→编码 HLA分子（抗原）;
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
医学免疫学
主要组织相容性复合体
major histocompatibility complex， MHC
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
移植物的排斥反应
1、组织相容性：不同个体间进行组织或器官移植 时，受者与供者相互接受的程度。
HLA (human leukocyte
antigen)复合体
• HLA复合体位于 人第六号染色体 短臂, 有128个基 因座位(locus)， 按其产物的结构、 分布与功能分为 三群。
HLA复合体的基因组成及定位
1．HLA-I类基因
* 经典I类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原
antigen processing，TAP）。
HLA 基因第III区
Class II
Class III
Class I
DP DQ DR
C4B C4A B1 C2 HSP TNF
B C A E F MIC G H
包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2 和B因子以及TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的基因 等
和胸腺上皮细胞
MHC-II类分子结构
TCR Co-receptor --- CD4 和 CD8
ab TCR
T 细胞
ab TCR
CD 8
a2 a1 a3 b2m
CD4
抗原肽
b1 a1 b2 a2
抗原肽
HLA- I
抗原递呈细胞
HLA- II
参与 Th细胞活化的膜表面分子
Th细胞 CD4
TCR/CD3 1
LFA-1 CD28 2 CD28 LFA-1 ICAM-3 CD2
CTLA-4 —
APC
MHC-II
ICAM-1 B7-1 B7-2
ICAM-3 LFA-1 LFA-3 B7-1
HLA Ⅰ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点
编码基因 分子结构 肽结合域 组织分布
功能
Ⅰ类 A，B，C a链 + b2-m a1+ a2
和beta-2 microglobulin (beta-chain) ( ** 15# )组 合. 共同表达在细胞表面(几乎所有有核细胞)
a2 a1 a3 b2m
Class II
Region II of HLA genes
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
DR
B2 A2 B1A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
人MHC基因的结构
第六对 染色体
Class III Class II
Class I
Class II
DP DQ DR
Class III
Class I
C4B C4A B1 C2 HSP TNF
B C A E F MIC G H
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
B2 A2 B1 A1 A B
TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
识别
Kuby Fig. 9-1
MHC型别相同
抗原不同
不识别
抗原相同 MHC型别不同
不识别
参与T细胞限制性识别
* MHC制约相互作用的细胞类型, 即MHCI类分子将抗原肽提呈给CD4T细胞， MHCII类分子将抗原肽提呈给CD8T细胞。
三、MHC分子的其他生物学作 用
* 参与T细胞在胸腺的发育
(二) HLA抗原表达异常与疾病 * 多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； * 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。
强直性脊柱炎
ankylosing spondylitis (B27),
(三) HLA与同种器官移植 * 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。
(四) HLA与法医 * HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。
T 细胞识别同种异型MHC 分子的两种方式
T
APC
TCR 抗原肽 MHC
T APC
受
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
HLA与医学的关系
(一) HLA与疾病的相关性 * 携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现 为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLAB27者易患强直性脊柱炎)。
MHC的功能
一、抗原提呈
MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物 →以MHC限制性的方式供T细胞识别 →启动特异性免疫应答。
Antigen Presentation
LMP-2， LMP-7
二、参与T细胞限制性识别
抗原特异性的 TCR与Tc之间 MHC型别相同
阴性选择阶段
CD8+、CD4-
迁
移
至
外
MHC-I
凋
周
亡
血
及
MHC-II
淋
巴
器
官 树突状细胞
CD4+、CD8-
获得自身耐受的特性
意义 阳性选择
阴性选择
获得MHC限制性
获得自身耐受
成熟T细胞基本特征： ①表达功能性TCR ②为CD4或CD8 SP细胞
③TCR识别抗原受MHC限制 ④机体T细胞对自身抗原的耐受性
二）单体型遗传
Father
Mother
A1
B8
a
A2
A5
×
B35
B40
b
c
A10
B16
d
1
A1
A10
B8
B16
ad
2
A1
A10
B8
B16
bd
3
A5
A2
B40
B35
cb
4
A5
A2
B40
B35
ca
三）连锁不平衡
连锁不平衡指不同基因座位的2个等位基因 在同一染色体上出现（连锁）的频率与期望 值出现差异的现象
A1
A2
A2
A10
B8
B35
B40
B16
甲 HLA molecule ：A1， A2， B8，B35 乙 HLA molecule ：A2， A10， B40，B16
MHC多态性的意义
• 利于群体适应复杂多变的环境及应 付各种病原体的侵袭，从而维持种 群的生存;
• 实现对机体免疫应答的遗传控制;
• 可用于个体识别，但不利于寻找同 种移植物供者。
DR
B* A
Region I of HLA genes
Class II
Class III
Class I
DP DQ DR
C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H
I类基因复合体含有三个主要的位点 B, C and A 和其他未 知的位点 .
每个主要的位点编码一条多肽,即alpha-chain
MHC-II类分子在细胞内的装配过程中起重要的作用。
LMP-2 和 LMP-7 编 码 的 多 肽 链 是 蛋 白 酶 体
（proteasome）的组成部分。
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
DR
B2 A2 B1A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
B* A
TAP-1 和 TAP-2 编码转肽蛋白（transporter in
2、组织相容性抗原/移植抗原：决定个体组织间组 织相容性程度的抗原，或者说诱发移植排斥反应的 抗原。
3、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）：引起迅速而强烈排斥反应的组织相容 性抗原。
4、主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex MHC 是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连
所有有核细胞表面 识别和提呈内源性 抗原肽，与辅助受体
CD8结合，对CTL的 识别起限制作用。
Ⅱ类 DP,DQ,DR a 链+b链 a1+b1 APC，活 化的T细胞
识别和提呈外源性
抗原肽,与辅助受体 CD4结合，对Th的 识别起限制作用。
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
Transplantation（移植）
将来自一个个体的细胞、组织或器官移 植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。
供者（donor）：提供移植物（graft, transpant）的个体
受者（recipient）：接受移植物者。
自体移植
同种同 型移植
同种异 型移植
异种 移植
MHC抗原在移植排斥反应中的作用
北方人HLA-DRB1*0901和DRB1*0701的基因 频率分别是15.6%和21.9%。按随机分配规律， 同时出现的频率是3.4%，但实际上是11.3%。 选择压力有关
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
三、 HLA抗原系统
其它基因:如类固醇脱羧酶和热休克蛋白HSP的基 因。
• • • •
MHC的遗传学特征
连单高多 锁元度基 不型多因 平遗态性 衡传性
一）多态性(polymorphism)
多态性：指在一随机婚配的群体中，染色体 同一基因座位上可能存在两个以上的等位基 因，可编码多种产物。 HLA复合体是迄今 已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多 态性。
一、HLA-I类抗原
1．分子结构 (1) 肽结合区 (2) Ig样区 (3) 跨膜区 (4) 胞浆区 2．组织分布
分布于所有有核 细胞表面
MHC-I类分子结构
二、HLA-II类抗原
1. 分子结构 (1) 肽结合区 (2) Ig样区 (3) 跨膜区 (4) 胞浆区 2. 组织分布
专职APC、活化T细胞
* 诱导同种移植排斥反应
* 参与对免疫应答的遗传控制
胸腺微环境
T Cell Development in Thymus
双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） （TCR基因重排）
双阳性细胞（DP，CD4+CD8+）
阳性选择（获得MHC限制性识别能力）
阴性选择（获得自身耐受）
成熟的单阳性细胞
早期T 细胞发育阶段
阳性选择阶段
CD8+、CD4-
CD8 TCR CD4
获 得
CD4+、CD8-
细 胞
对
T
MHC
未结合
分
的T细胞
MHC-I
MHC-II
子 的 限
制
性
凋亡
胸腺上皮细胞
阴性选择： 经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺
髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身 抗原肽高亲和力结合，该T细胞凋亡或无 能。而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。
座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。
（2）codominance (共显性表达)
一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个
等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107
数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极
小。
甲
乙
B* A
The class II gene complex 至少含有3个基因座： DP, DQ and DR;
Each of these loci 编码a 链和b链， 两条链组成一个MHC-II分子
DR 基因座有一个以上（ up to 4 ）编码功能性b链基因座。
a1 b1 a2 b2
DMA 和 DMB 基因分别编码一条 a 和 b 链，在
* 多态性乃群体的概念，指群体中不同Leabharlann Baidu 体同一基因座位上的基因存在差别。一个个 体最多只能有两个等位基因。
（1）复等位基因 (multiple alleles )
甲 （6#）
A1
A2
B8
B35
乙 （6#）
A5
A10
B40
B16
A5，A10，B40，B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基 因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个
*非经典I类基因: HLA-E、-G、-F 2．HLA-II类基因
*经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原
*非经典II类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运
3. HLA-Ⅲ类基因 * 包括编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因
HSC
T祖细 胞
进入 胸腺
双阴性T细 胞
DN(double negative cell)
CD4+CD 8+TCR+
CD3+
CD8 双阳性T细胞 DP(double
TCR positive cell)
CD4
获得功能性TCR 的表达
阳性选择： 双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞
表达的MHC分子中等亲和力结合该T细胞 继续发育，否则程序性死亡；
* 小鼠MHC → H-2复合体→编码H-2抗原; * 人类MHC → HLA复合体（基因）→编码 HLA分子（抗原）;
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
医学免疫学
主要组织相容性复合体
major histocompatibility complex， MHC
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
移植物的排斥反应
1、组织相容性：不同个体间进行组织或器官移植 时，受者与供者相互接受的程度。
HLA (human leukocyte
antigen)复合体
• HLA复合体位于 人第六号染色体 短臂, 有128个基 因座位(locus)， 按其产物的结构、 分布与功能分为 三群。
HLA复合体的基因组成及定位
1．HLA-I类基因
* 经典I类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原
antigen processing，TAP）。
HLA 基因第III区
Class II
Class III
Class I
DP DQ DR
C4B C4A B1 C2 HSP TNF
B C A E F MIC G H
包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2 和B因子以及TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的基因 等
和胸腺上皮细胞
MHC-II类分子结构
TCR Co-receptor --- CD4 和 CD8
ab TCR
T 细胞
ab TCR
CD 8
a2 a1 a3 b2m
CD4
抗原肽
b1 a1 b2 a2
抗原肽
HLA- I
抗原递呈细胞
HLA- II
参与 Th细胞活化的膜表面分子
Th细胞 CD4
TCR/CD3 1
LFA-1 CD28 2 CD28 LFA-1 ICAM-3 CD2
CTLA-4 —
APC
MHC-II
ICAM-1 B7-1 B7-2
ICAM-3 LFA-1 LFA-3 B7-1
HLA Ⅰ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点
编码基因 分子结构 肽结合域 组织分布
功能
Ⅰ类 A，B，C a链 + b2-m a1+ a2
和beta-2 microglobulin (beta-chain) ( ** 15# )组 合. 共同表达在细胞表面(几乎所有有核细胞)
a2 a1 a3 b2m
Class II
Region II of HLA genes
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
DR
B2 A2 B1A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
人MHC基因的结构
第六对 染色体
Class III Class II
Class I
Class II
DP DQ DR
Class III
Class I
C4B C4A B1 C2 HSP TNF
B C A E F MIC G H
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
B2 A2 B1 A1 A B
TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
识别
Kuby Fig. 9-1
MHC型别相同
抗原不同
不识别
抗原相同 MHC型别不同
不识别
参与T细胞限制性识别
* MHC制约相互作用的细胞类型, 即MHCI类分子将抗原肽提呈给CD4T细胞， MHCII类分子将抗原肽提呈给CD8T细胞。
三、MHC分子的其他生物学作 用
* 参与T细胞在胸腺的发育
(二) HLA抗原表达异常与疾病 * 多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； * 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。
强直性脊柱炎
ankylosing spondylitis (B27),
(三) HLA与同种器官移植 * 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。
(四) HLA与法医 * HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。
T 细胞识别同种异型MHC 分子的两种方式
T
APC
TCR 抗原肽 MHC
T APC
受
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
HLA与医学的关系
(一) HLA与疾病的相关性 * 携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现 为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLAB27者易患强直性脊柱炎)。
MHC的功能
一、抗原提呈
MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物 →以MHC限制性的方式供T细胞识别 →启动特异性免疫应答。
Antigen Presentation
LMP-2， LMP-7
二、参与T细胞限制性识别
抗原特异性的 TCR与Tc之间 MHC型别相同
阴性选择阶段
CD8+、CD4-
迁
移
至
外
MHC-I
凋
周
亡
血
及
MHC-II
淋
巴
器
官 树突状细胞
CD4+、CD8-
获得自身耐受的特性
意义 阳性选择
阴性选择
获得MHC限制性
获得自身耐受
成熟T细胞基本特征： ①表达功能性TCR ②为CD4或CD8 SP细胞
③TCR识别抗原受MHC限制 ④机体T细胞对自身抗原的耐受性
二）单体型遗传
Father
Mother
A1
B8
a
A2
A5
×
B35
B40
b
c
A10
B16
d
1
A1
A10
B8
B16
ad
2
A1
A10
B8
B16
bd
3
A5
A2
B40
B35
cb
4
A5
A2
B40
B35
ca
三）连锁不平衡
连锁不平衡指不同基因座位的2个等位基因 在同一染色体上出现（连锁）的频率与期望 值出现差异的现象
A1
A2
A2
A10
B8
B35
B40
B16
甲 HLA molecule ：A1， A2， B8，B35 乙 HLA molecule ：A2， A10， B40，B16
MHC多态性的意义
• 利于群体适应复杂多变的环境及应 付各种病原体的侵袭，从而维持种 群的生存;
• 实现对机体免疫应答的遗传控制;
• 可用于个体识别，但不利于寻找同 种移植物供者。
DR
B* A
Region I of HLA genes
Class II
Class III
Class I
DP DQ DR
C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H
I类基因复合体含有三个主要的位点 B, C and A 和其他未 知的位点 .
每个主要的位点编码一条多肽,即alpha-chain
MHC-II类分子在细胞内的装配过程中起重要的作用。
LMP-2 和 LMP-7 编 码 的 多 肽 链 是 蛋 白 酶 体
（proteasome）的组成部分。
RING
DP
DM LMP2 LMP7
DQ
DR
B2 A2 B1A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1
B* A
TAP-1 和 TAP-2 编码转肽蛋白（transporter in
2、组织相容性抗原/移植抗原：决定个体组织间组 织相容性程度的抗原，或者说诱发移植排斥反应的 抗原。
3、主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen）：引起迅速而强烈排斥反应的组织相容 性抗原。
4、主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex MHC 是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连
所有有核细胞表面 识别和提呈内源性 抗原肽，与辅助受体
CD8结合，对CTL的 识别起限制作用。
Ⅱ类 DP,DQ,DR a 链+b链 a1+b1 APC，活 化的T细胞
识别和提呈外源性
抗原肽,与辅助受体 CD4结合，对Th的 识别起限制作用。
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
Transplantation（移植）
将来自一个个体的细胞、组织或器官移 植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。
供者（donor）：提供移植物（graft, transpant）的个体
受者（recipient）：接受移植物者。
自体移植
同种同 型移植
同种异 型移植
异种 移植
MHC抗原在移植排斥反应中的作用
北方人HLA-DRB1*0901和DRB1*0701的基因 频率分别是15.6%和21.9%。按随机分配规律， 同时出现的频率是3.4%，但实际上是11.3%。 选择压力有关
主主要要内容内 容
• 概述 • 人类MHC-HLA复合体 • HLA抗原系统 • MHC的功能 • HLA与医学的关系
三、 HLA抗原系统
其它基因:如类固醇脱羧酶和热休克蛋白HSP的基 因。
• • • •
MHC的遗传学特征
连单高多 锁元度基 不型多因 平遗态性 衡传性
一）多态性(polymorphism)
多态性：指在一随机婚配的群体中，染色体 同一基因座位上可能存在两个以上的等位基 因，可编码多种产物。 HLA复合体是迄今 已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多 态性。
一、HLA-I类抗原
1．分子结构 (1) 肽结合区 (2) Ig样区 (3) 跨膜区 (4) 胞浆区 2．组织分布
分布于所有有核 细胞表面
MHC-I类分子结构
二、HLA-II类抗原
1. 分子结构 (1) 肽结合区 (2) Ig样区 (3) 跨膜区 (4) 胞浆区 2. 组织分布
专职APC、活化T细胞
* 诱导同种移植排斥反应
* 参与对免疫应答的遗传控制
胸腺微环境
T Cell Development in Thymus
双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） （TCR基因重排）
双阳性细胞（DP，CD4+CD8+）
阳性选择（获得MHC限制性识别能力）
阴性选择（获得自身耐受）
成熟的单阳性细胞
早期T 细胞发育阶段
阳性选择阶段
CD8+、CD4-
CD8 TCR CD4
获 得
CD4+、CD8-
细 胞
对
T
MHC
未结合
分
的T细胞
MHC-I
MHC-II
子 的 限
制
性
凋亡
胸腺上皮细胞
阴性选择： 经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺
髓质间质细胞（DC和Mφ）表达的MHC-自身 抗原肽高亲和力结合，该T细胞凋亡或无 能。而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟。
座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。
（2）codominance (共显性表达)
一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个
等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107
数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极
小。
甲
乙
B* A
The class II gene complex 至少含有3个基因座： DP, DQ and DR;
Each of these loci 编码a 链和b链， 两条链组成一个MHC-II分子
DR 基因座有一个以上（ up to 4 ）编码功能性b链基因座。
a1 b1 a2 b2
DMA 和 DMB 基因分别编码一条 a 和 b 链，在
* 多态性乃群体的概念，指群体中不同Leabharlann Baidu 体同一基因座位上的基因存在差别。一个个 体最多只能有两个等位基因。
（1）复等位基因 (multiple alleles )
甲 （6#）
A1
A2
B8
B35
乙 （6#）
A5
A10
B40
B16
A5，A10，B40，B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基 因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个
*非经典I类基因: HLA-E、-G、-F 2．HLA-II类基因
*经典II类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原
*非经典II类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运
3. HLA-Ⅲ类基因 * 包括编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因
HSC
T祖细 胞
进入 胸腺
双阴性T细 胞
DN(double negative cell)
CD4+CD 8+TCR+
CD3+
CD8 双阳性T细胞 DP(double
TCR positive cell)
CD4
获得功能性TCR 的表达
阳性选择： 双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞
表达的MHC分子中等亲和力结合该T细胞 继续发育，否则程序性死亡；