第九章 固有免疫

B. Respiratory burst: Oxygendependent, myeloperoxida se-dependent reactions
NO
① yield NO
pathway
L-Aginine + 1/2O2
Citruline + NO
② Yield Nitric peroxide (过氧化氮) free redical.
补体活化的水解片段的生物学效应
1. C3b、C4b和iC3b均是重要的调理素。 2. C3a、C5a和C5b67具有趋化作用。 3. C3a和C5a与相应受体结合后，可激发肥大细胞和 嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，
产生致炎作用。
补体的抗感染作用
调理作用示意图
细胞因子
1. 免疫调节效应
第 九 章 固 有 免 疫
主要内容

概述
固有免疫系统的组成 固有免疫识别

固有免疫应答及调节
体表屏障：物理、化学、生物屏障
屏障结构 天然免疫
内部屏障：血脑屏障、血胎屏障
吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞 NK、gdT、B-1、NKT、肥大细胞、DC 体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质 黏膜免疫系统
e- +
O2 O2
是吞噬细胞消化被吞噬微生 物或其它异物的主要武器。
H+
参与该过ห้องสมุดไป่ตู้的辅酶 II
(NADPH) 氧化酶体由黄素蛋
H2O2
白和细胞色素 b558组成。
A. Respiratory burst: Oxygendependent, myeloperoxidaseindependent reactions
NO + O2 -
ONOO-
自然杀伤细胞
NK细胞的来源及组织分布 NK细胞的分类 NK细胞的受体及识别 NK细胞的生物学功能

NK细胞



自然杀伤细胞(natural killer，NK)是淋巴细 胞的一个亚群，约占外周血淋巴细胞的 1015%，直接杀伤病毒感染的细胞。 NK细胞不表达特异性抗原识别受体，标志 是CD56+CD16+CD19-CD3-。 NK细胞体积较大，胞浆中含有粗大的嗜苯 胺颗粒，又称大颗粒淋巴细胞。
免 疫 防 御
适应性免疫 体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体
细胞免疫 CTL
TDTH及其释放的CK
概
述
- 固有免疫（天然免疫、非特异性免疫）：是 指机体与生俱有的抵抗体外病原体侵袭、清除体 内抗原性异物的一系列防御能力。 特点：生来即有，泛特异性，无记忆性。 组成：固有免疫屏障、分子和细胞。
一、概念
微生物屏障
正常菌群：“微生物屏障”。
体表屏障

物理屏障：皮肤黏膜、 肠蠕动、呼吸道上皮纤 毛运动、尿液冲洗。 化学屏障：汗腺分泌的 乳酸、皮脂腺分泌的不 饱和脂肪酸、胃酸、呼 吸道和消化黏液中的溶 菌酶、抗菌肽、补体等。 微生物屏障：皮肤黏膜 寄生的正常菌群，如大 肠杆菌可分泌细菌素抑 制厌氧菌和革兰氏阳性 菌定居和繁殖。


巨噬细胞寿命较长，在组织中可存活数月， 其形体较大，呈多形性，胞浆内富含溶酶体 和其他细胞器。 可因所处部位不同而有不同的名称，如在淋 巴结、脾、肺泡、胸腔和腹腔称巨噬细胞， 在中枢神经组织称小胶质细胞，在肝称库普 弗细胞，在骨内称破骨细胞。
单核吞噬细胞的形态结构与表面标志



表面具有多种抗原分子，如MHC I和II类分子， 多种粘附分子和共刺激分子等，CD14用于细 胞表型的鉴定。 单核吞噬细胞表达的表面受体有数十种，如 甘 露 糖 受 体 、 清 道 夫 受 体 、 LPS 受 体 （CD14）、Ig Fc受体、补体受体、多种细胞 因子的受体等。 分为M1型和M2型两类。M1为经典活化的巨 噬细胞，参与 Th1 应答。 M2 型体液免疫及组 织修复等。
NK细胞的受体

免疫球蛋白超家族

C型凝集素超家族 每一类又包含抑制性受体和活化性受体
MHC型的NK细胞受体


杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） 1. KIR2DL，KIR3DL：胞浆区氨基酸序列较长， 含ITIM，抑制性受体 2. KIR2DS，KIR3DS：胞浆区氨基酸序列较 短，与DAP12结合，含ITAM，活化性受体 杀伤细胞凝集素样受体 1. CD94/NKG2A：抑制性受体 2. CD94/NKG2C- DAP12 ：活化性受体
* 分为细菌和真菌细胞壁溶菌酶,细菌细胞壁溶 菌酶主要水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解。
* 人及哺乳动物溶菌酶、微生物产生的溶菌酶、 鸡蛋清溶菌酶等。
补体
1. 补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效
应分子。
2. 在感染早期，可相继通过旁路途径或MBL途径激
活补体系统。
3. 当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成 C5b6789n膜攻击复合物（membrane attack complex, MAC），产生免疫溶解效应，有效地 杀伤病原生物。
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
Back
医学免疫学
上海第二医科大学免疫教研室
Back
非MHC型的受体


细胞毒作用受体（NCR）：活化受体。NKp46、 NKp30、NKp44。均属KIR家族。 NKp46、 NKp30表达在所有NK细胞，而NKp44表达在活化 NK细胞表面。 NKG2D：KLR家族成员，结合DAP10，非MHC型 活化受体。识别MHCⅠ类链相关的A/B分子 （MICA/B），NKG2D对NCR起着非常重要的补 充作用。
固有免疫（innate immunity）亦称天然免疫 （natural immunity）或非特异性免疫 （nonspecific immunity），是指生物在长期种系 进化过程中形成的一系列防御机制，构成机体抵御病 原生物入侵的第一道防线。
二、固有免疫的特点
1. 先天固有，可稳定遗传。 2. 免疫作用广泛，无特异性。
在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活
凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。
2. Fas/FasL途径 活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas） → 形成Fas
三聚体 → 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 →与Fas相关死
亡结构域蛋白结合 → 募集和激活caspase8 →
caspase8级联反应导致靶细胞凋亡。
防御素
1. 防御素（defensin）可破坏细菌细胞膜的完
整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死
亡。
2. 可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋
白质合成。
3. 通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生
物的吞噬杀伤作用。
溶菌酶
* 是一种低分子量不耐热的蛋白质,存在于组织 与体液中、主要对革兰氏阴性菌起溶解作用；

杀伤肿瘤细胞、病毒感染的细 胞、胞内寄生菌、杀伤真菌

NK细胞具有免疫调节功能
NK细胞杀伤作用的机制
1. 穿孔素/颗粒酶途径
（1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在 靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”， 使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩 解死亡。
（2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素


（二）体内屏障 血-脑屏障
血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和 包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。

血-胎屏障
血-胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛 膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性 代谢产物进入胎儿体内。

其它屏障
人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在 屏障结构。
3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无
免疫记忆性。
4. 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。 （1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。 （2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须 有固有免疫的协助和参与。
三、固有免疫系统
固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构 主要：补体系统、急性期蛋白、细 胞因子 固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳 酸和脂肪酸（汗液）等。 固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、γδT 细胞、NK细胞、NKT细胞、B1细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。
NK细胞的识别

“丢失自我”识别模式 NK细胞都至少包含一种MHC I类分子抑制 性受体，与MHC I类分子结合可抑制NK细 胞的功能。被病毒感染的细胞和肿瘤细胞 可通过MHC I类分子表达的缺失而逃逸 CD8+CTL细胞的监测和杀伤，但一旦MHC 分子缺失，可激活NK细胞发挥杀伤功能。
NK细胞的生物学功能
2. 介导炎症反应 3. 抗病毒、抗肿瘤效应
固有免疫细胞
• 吞噬细胞（中性粒细胞和单个核吞噬细胞） • 树突状细胞 • NK细胞 • NKT细胞 • 其他固有免疫细胞
吞噬细胞



吞噬细胞（ phagocytes ）主要包括单核吞噬细胞系 统(mononuclear phagocyte system，MPS)和中性粒 细胞两大类。 单核吞噬细胞系统主要包括外周血中的单核细胞和 组织器官中的巨噬细胞。 骨髓造血产生成熟的单核细胞，约占外周血白细胞 总数的 3 ％，在血流中仅存留 8 小时，然后穿过血管 内皮细胞移行至全身组织器官，发育为巨噬细胞。
来源、分布

NK 细胞由造血干细胞分化发育而来， 包括祖细胞、前体细胞、不成熟和成 熟细胞。

主要分布于骨髓、肝脏、淋巴结、脾 和肺脏等，尤其在肝和肺脏比例高。
NK细胞的分群


NK细胞分为CD56bright和CD56dim两个亚群： CD56bright NK细胞：高表达CD56，占外周血 NK细胞的10%；对细胞因子增殖应答。 CD56dim NK细胞：高表达CD16；低表达 CD56；占外周血NK细胞的90%；为终末分化 的NK细胞亚群，杀伤功能为主 。
巨噬细胞的生物学作用
The production of H2O2
Bacterium
Flavoprotein 黄素蛋白
NADPH
H+ cytochrome 细胞色素558
“Respiratory burs ”
(呼吸爆发)过程中产生 大量过氧化氢(hydrogen
peroxide )及其它活性离子，
3.TNF-α/TFNR-1途径
TNF-α ＋ 靶细胞（I型TNF受体）结合→形成TNF-R
三聚体 → 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 → 激活
caspase8 → 导致靶细胞凋亡。
NK T细胞




是一群细胞表面既有TCR，又有NK细胞受体的 特殊T细胞亚群。 NK T细胞存在于胸腺和外周淋巴组织。小鼠 NK T细胞主要分布肝脏、胸腺和脾。 表达一个半恒定TCR的α 链，即Vα 24-Jα 18， TCR-β 链多样性有限。 表达TCR和NK细胞受体（NK1.1；NKR-P1C； CD161）。
巨噬细胞表面膜分子
*甘露糖受体： 识别微生物细胞 壁糖蛋白、糖脂的 甘露糖 *补体受体 *Toll样受体： 识别不同病原体组 分（LPS)，传递危 险信号
*IgG FcR
巨噬细胞的生物学功能


趋化性及吞噬作用 抗原处理及提呈 抗微生物和胞毒作用 分泌功能和促进炎症反应 免疫调节作用
第一节
固有免疫系统的组成
一、皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用
物理屏障


表皮－“皮肤相关的淋巴组织”、“真皮-表皮连接”。
消化道 －“肠相关淋巴组织”、“共同粘膜免疫系
统”。

呼吸道－纤毛细胞、肺巨噬细胞。
化学屏障
皮肤黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质，如 皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，呼吸道、 消化道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶和抗菌肽等。
内部屏障： 血－脑脊液屏障
软脑膜、脉络丛
内部屏障： 血胎屏障
（基蜕膜）
绒毛膜滋养层细胞
固有免疫系统的组成
* 屏障结构 * 参与固有免疫的分子
抗菌肽
溶菌酶
补体
细胞因子 * 参与固有免疫的细胞
抗菌肽
* 是具有抗菌活性短肽的总称。 * 抗菌肽分子可以在细菌细胞质膜上穿 孔而形成离子孔道，造成细菌细胞膜结构 破坏，引起胞内水溶性物质大量渗出，而 最终导致细菌死亡。 * 抗菌肽对病毒、寄生虫、肿瘤细胞均 有作用。
识别抗原



CD1递呈的脂类抗原：CD1d为非经典ＭＨＣＩ 类样分子，表达于造血来源的组织细胞表面 （如ＤＣ细胞、Ｂ细胞等）。 分为CD1d限制性NKT细胞和CD1d非限制性 NKT细胞。 CD1d限制性NKT细胞：恒定NKT细胞（iNKT）
NK T细胞生物学功能
免疫调节和细胞毒作用： 分泌IL-4、IFN-g、IL-13和其他细胞因子和 趋化因子发挥免疫调节作用。 通过分泌穿孔素或通过Fas/FasL途径杀伤靶 细胞。 NKT细胞与自身免疫性疾病、感染性疾病、 肿瘤密切相关。