体外诊断试剂稳定性考核管理制度

稳定性考核管理制度

目的：收集并分析体外诊断试剂产品和降解的关键性能数据，建立产品的贮存条件和有效期，并确定产品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

适用范围：适用于体外诊断试剂、校准品、质控品在制造商规定的条件下储存、运输和使用，按照制造商使用说明制备、使用和贮存的复溶后冻干材料、工作液和从密封容器中取出的材料。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。

职责：实验室、管理部及相关人员对本规程实施负责。

1、通则

体外诊断试剂的稳定性，是产品随着时间推移保持其性能特性一致的能力，是产品本身必须具备的基本属性，是产品使用过程中有效性的重要指标。稳定性研究应满足的一般原则：

（1）稳定性研究应具有足够的数据去证实稳定性结论；

（2）可以从加速稳定性或者别的类似试剂上获得的经验来建立最初的有效期，但产品必须获得自身的实时稳定性研究去验证其有效期。

（3）用于稳定性评价的试剂应是按照规定的工艺要求生产的产品，而不是特殊制造的。

（4）稳定性监测，包括研发、关键变更后的样品，还已上市产品。对于到达产品有效期后，还应进行稳定性监测。

（5）如果产品或生产过程发生变化，应评估稳定性是否发生变化。

2、稳定性研究分类

稳定性研究包括：实时稳定性研究以及加速稳定性研究。实时稳定性研究包括保存期稳定性评价、运输稳定性评价、使用稳定性评价（包括开机、复溶、开瓶等）。

2.1实时稳定性研究

2.1.1保存期（货架期）稳定性研究

保存期稳定性研究就是将产品贮存在规定条件下，建立或验证产品保存期的试验。

2.1.2运输稳定性评价

运输稳定性评价验证规定的运输条件不影响IVD试剂的稳定性。如果模拟运输条件，将样品暴露于预先设定的环境条件下（包括：运输时间、温度、湿度和光照等），以用于模拟产品在达到消费者前所忍受的最坏的环境条件。

每一个加强的条件都一个各自对应的稳定性区间，如稳定性区间和正常储存条件下是一致的，就可以认为特定的运输条件没有影响产品的稳定性；如稳定性区间显著小于处于正常条件下的产品，说明运输条件对产品稳定性有副作用，需要降低产品的稳定性或采取不会引起这种影响的运输条件。

2.1.3使用稳定性评价

使用稳定性应能反映日常使用条件下，要求产品开始使用后在使用期内仍然保持活性。例如：复溶稳定性、开瓶稳定性等。

2.2加速稳定性研究

加速稳定性研究适用于：比较不同配方或包装的效果；为设计风险分析提供关于稳定性失控模式的信息；评估产品配方或生产工艺改变的影响；预测产品的效期。

用加严的环境条件来增加化学和（或）物理降解的速度，如：加速稳定性试验条件的设计，包括升高温度、升高湿度、光照和振动等。加速稳定性测试过程中的稳定性区间的计算，可以通过阿伦尼乌斯方程或其他研究的数据分析提供早期的产品稳定性评估。使用这个方程的前提是产品在加速测试过程中被测物发生降解并表现出显著性改变。

如果改变不显著的话，回归斜率也不显著不能应用阿伦尼乌斯方程，可以使用非线性模型。

3、样品要求

3.1用于稳定性研究的产品应是在符合其产品生产工艺规程的条件下的中试以上规模的产品，且应该保证足够的可重复检测的数量。

3.2通常应该保证各项用于检测的产品及实验中所用到校准品、质控品等样品至少应该有规定实验量的120%准备量。

3.3为了保证实验数据的可信度，应至少满足如下试验批次：

实时稳定性研究：连续3批

加速稳定性研究：连续3批

延长有效期研究：连续3批

模拟运输稳定性研究：1批

使用稳定性（开瓶稳定性、开机稳定性等）：1批

IVD产品其他的变更需要进行稳定性研究的：至少1批

4、稳定性研究计划

稳定性测试前，需要先建立一个稳定性研究计划，这个计划要包括：测试内容、试验方案、测试详情和可接受准则，稳定性研究应延伸到要求的区间外，要求涵盖区间内所有的测试数据。

稳定性测试的三个关键因素：确定产品的关键性能度量指标，每一个度量指标的可接受标准和在给定的统计置信度内的结果分析。

4.1稳定性度量指标

稳定性度量指标，是在进行稳定性考察时需要进行测试的各类技术指标。

4.1.1生产商所选择的度量指标，不应该仅是局限在其产品技术要求的范畴，应该是最能揭示一个产品在保存期限内其质量、安全或功效发生潜在的重大变化的指标，反映产品自身、或产品使用中的分析性能的物理的、生物的、化学的、微生物学特性的指标。

产品自身指标包括：颜色、pH、颗粒大小、沉淀物、生物负载、纯度等；

产品使用中的分析性能包括：被测物的漂移、回收率、检测限、精密度、干扰等等各方面的指标。4.1.2如果定性产品确实无法采用可以依据的间接量值作为稳定性度量指标，那么建议对于定性产品考虑设立阴性和阳性样品的考核盘，通过众多（阴性样品和阳性样本均至少不少于10个）样品识别能力的考察来判断稳定性的变化。

4.1.3定量标记免疫分析方法分析性能评估的主要指标

评估产品的灵敏度（最低检出量LOD）、特异性（抗干扰能力）、剂量-反应曲线的建立、精密度、准确性（标准品核对、回收率）、测量范围、高剂量HOOK效应、稳定性评价、健全性等。

4.1.4定性标记免疫分析方法分析性能评估的主要指标

评估产品在测试周期内正确识别cut off值（截断点）附近浓度的已知阴性和阳性样本的能力，以及试剂浊度、微生物、pH变化。评估产品的灵敏度（最低检出量LOD）、特异性（抗干扰能力）、cut off值（截断点）验证、精密度（批间精密度、批内精密度）、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、稳定性评价等。

4.1.5被测物的漂移

被测量漂移是定量的体外诊断试剂稳定性评估的一项传统的度量指标。它直接反应了在特定条件下（例如：时间、温度）一个校准品或质控品被测量含量的改变或一个产品量化样本中被测量的能力。这种改变可以用绝对偏差或相对偏差表示，可采用被测量随时间漂移的回归分析进行评价。

●（x为时间，y为被测量）

●与初始的y比较，计算漂移值；单侧95%置信区间

●校准品+3个样品（质控、临床样品；低浓度、高浓度，医学决定样品浓度）

●基质

●同步设计

4.2可接受标准

关键度量指标的可接受标准来源于产品设计输入要求、预期用途、质量规格、相似产品的历史数据；对于产品的设计变更，还应包括现有产品的典型性能。多数产品稳定性研究使用多个测试样本为的是在整改方法的分析测量范围内评估性能。在这些情况下，任何一个样本的最小稳定性区间最后成为这个产品批号的整体稳定性区间。

4.3建立稳定性评价方案

在稳定性研究开始前，应根据稳定性研究的要求设立研究方案，方案应对稳定性研究的各项要求、任务和职责、试验的设计及数据收集整理等进行严格的规定。稳定性研究的工作应依据方案进行实施，如果实施过程中发现问题或者需要对方案进行修订，则需要根据规定流程进行方案的修订，未经批准不得对方案或修订的方案进行实施。

预设的试验方案应包括：

责任；

明确的试剂识别；