有关“晶型”问题的药学技术审评要点(讨论稿)
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
国家食品药品监督局药品审评中心化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析
幻灯片9.3
性状：药物特性和质量的表征
1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用
极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3、物理常数：熔 点：范围3-4℃ ，熔矩＜2℃
比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。 药典规定：200C，589um
幻灯片4.2.1
制剂辅料的要求（药监注函568号文）
1、国家标准 （中国药典、部颁）
2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告
3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，
国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。
1、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。
2、供试品制备： ⑴ 尽量采用易溶中性溶剂； ⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。
幻灯片7.3(续)
紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求
3、制图要求： ⑴ 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 ⑵ 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。
幻灯片1
注册分类：
1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者
金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
药品研发中多晶型问题的探讨
药品研发中多晶型问题的探讨一、多晶型制备方法1. 1 重结晶法重结晶应当选择合适的溶剂，有如下原则：选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应，在热时应具有较大的溶解能力，而在较低温度时溶解能力大大减小。
对可能存在的杂质或是溶解度很大，在结晶和重结晶时留在母液中，不随晶体一同析出。
溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。
将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中，趁热过滤，放置冷却自然析晶，得到了两种晶型。
共溶剂结晶是使用多种不同溶剂，选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。
使用共溶剂二乙醚，四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲达帕胺4 种晶型，一种无水晶型，3 种溶剂化物。
反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出，也是一种重要方法。
用二氯甲烷作溶剂，正己烷作反溶剂，温度控制在25℃以下，制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。
1. 2 熔融法在热力学研究中发现，晶体并不是简单地从固体到液体，加热过程中晶体分子获得能量，已有分子内或分子间氢键断裂，形成新的氢键，相互作用方式改变，形成新的晶胞结构，晶体结构随之改变。
研究AD 两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，用DSC 逐渐升温，NF-I 转变为已知晶型Ⅴ，在93℃重结晶为NF-Ⅱ，在97℃转变为晶型Ⅰ。
1. 3 深度研磨法深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积，颗粒表面能量产生变化，还直接打破晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变，晶体结构上的细微改变，很可能代表着新晶型的出现。
研究发现法莫替丁在研磨过程中会从 B 晶型转变为 A 晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。
二、多晶型表征分析方法2. 1 热分析法熱分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现，比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型，在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。
比较常用的是差示扫描量热法（DSC）。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑药品研发中的多晶型问题在药物的制备和质量控制中起着至关重要的作用。
多晶型是指药物在晶体结构方面具有多种形态存在的现象。
在药品的研发过程中，多晶型会对药品的性质、药效、药代动力学等方面造成影响。
因此，在药品研发过程中，对多晶型问题应予以充分的考虑。
首先，多晶型对药品性质的影响是显著的。
不同的晶体结构会导致物理和化学性质发生变化，如晶体密度、溶解度、稳定性等。
药物的溶解度是指在一定温度下，药物与溶剂的最大溶解比例，而多晶型的不同形态会影响药物的溶解度。
一些晶体结构比其他形态更稳定，更不易溶解，因此，如果药品制备或质量控制过程中出现了不同的多晶型，可能会导致药效不同，治疗效果不同。
其次，多晶型会影响药效。
药效是指药品对生物体的治疗效果。
多晶型的不同形态可能会影响药物对受体的亲和力和反应性，从而影响药效。
例如，米芬净（Mifepristone）是一种口服药物，用于中断妊娠，其多晶型的不同形态会影响口服药物的治疗效果。
在药品研发过程中，对药物进行多晶型研究是必要的，以确保药物具有一致性的药效。
第三，多晶型会影响药代动力学。
药代动力学是指药物在生物体内的代谢过程，包括吸收、分布和排泄。
不同形态的晶体结构可能会影响药物在体内的吸收和代谢率，从而影响药物的药代动力学。
如不同多晶型对口服药物的生物利用度有不同的影响，这可能导致药物的毒性反应或疗效不稳定等问题。
综上所述，多晶型问题在药品研发中是一个非常重要的方面。
药品研发过程中必须考虑多晶型的影响，以确保药物的一致性。
在生产和质量控制中需要对药物的多晶型进行充分的测试和分析，以确保其质量和效果的稳定性。
此外，多晶型问题的解决也为开发新药提供了新的思路，使科学家可以研究发现新的药物晶体结构，从而提高药物的疗效和生产质量。
药物晶型的研究
药物晶型的研究作者：李秀艳梁轶群来源：《中国科技博览》2013年第21期[摘要]针对药品晶型对成品质量影响问题的讨论[关键词]药物晶型成品质量中图分类号：R749.053文献标识码：A文章编号：1009-914X（2013）21-0253-01晶型研究是制药核心技术随着我国药物研究的深入，药物晶型研究正逐渐浮出水面，长期以来，发达国家所有大型制药企业对药物的晶型都进行了深入系统的研究，晶型药物研究不仅提高了制药水平，而且形成了医药产业的核心技术，在世界医药市场占据主导地位。
我国临床应用的大部分药品都是仿制药。
在仿制药物的研究和生产过程中，晶型的研究至关重要，不仅可以提高药物疗效，而且是保证仿制药质量标准的关键技术环节。
因为技术手段和思维定式等原因，长期以来我国药学界对晶型的研究非常薄弱，这种研究上的不足，直接影响我国仿制药物质量和制药水平。
目前，医生、患者和药学界有一个普遍共识，就是国产药比进口药疗效差。
事实上，我国药品仿制能力比较强，无论是药物原料的含量，还是药物原料的化学纯度，甚至是化合物的手性，国产仿制药都可以达到国际标准的要求，但不争的事实是，国产仿制药的疗效仍然低于原研进口药物，是什么原因造成的？其中的关键技术是什么？这成为困扰我国药学专家多年的难题。
20世纪80年代我国就仿制出药物尼莫地平，有效成分、辅料都达到国际水平，但是药效比进口原研药差得多，被戏称为“吃进去还要拉出来”。
中国医学科学院药物研究所的专家们对此进行了深入细致的研究。
他们随机从市场上买来尼莫地平片，发现药效浓度与进口原研药差五倍，也就是说，进口尼莫地平吃一片就行了，而国产尼莫地平要吃五片，即使是同一个厂家生产的品种，不同批号的药效浓度也不同。
经比较，随机买来的其它药品也存在同样问题。
去年，绿叶制药集团生产的一个药品生物利用度非常不稳定，而其他指标完全一致，中国医学科学院药物所的专家分析后，发现这个药品每个批次的药物晶型不同，晶型稳定后，药品质量问题迎刃而解，这给了专家们极大启发，这些研究也足以表明，影响我国仿制药疗效的主要原因是药物晶型状态。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。
药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面，对药物的研发和生产具有重要的影响。
在药物研发中，药物的多晶型问题需要全面考虑，其主要包括以下几个方面：1. 物理性质：不同的多晶型具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。
不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响，这对于药物的研发和生产具有重要的意义。
2. 稳定性：不同的多晶型之间可能存在稳定性差异，有些多晶型可能更加稳定，而有些可能更加不稳定。
在药物研发中，需要选择稳定性较好的多晶型，以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。
3. 生物利用度：多晶型对药物的生物利用度有重要影响。
不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同，从而造成药效的差异。
需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。
4. 制备工艺：不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。
有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备，而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。
在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响，以便选择适合的工艺方法。
5. 法规要求：在药品开发过程中，药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。
一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估，因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。
针对这些考虑因素，药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响，以确定最适合的多晶型。
通常情况下，研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征，通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估，从而选择最适合的多晶型进行后续开发。
药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响，可以选择最适合的多晶型进行后续开发，确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。
药品研发中多晶型问题浅议
审评四部审评七室张玉琥多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。
由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。
本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。
一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。
构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。
而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。
若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。
当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。
药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。
需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。
前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。
同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。
若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。
一些方法可用于研究和区分多晶型现象。
单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。
需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。
该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。
二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。
如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑【摘要】药品研发中的多晶型问题是当前药物研究领域备受关注的一个重要议题。
本文将从影响药效的多晶型问题、多晶型的鉴定和表征、多晶型的稳定性研究、多晶型的制备方法以及多晶型的应用探索等方面展开论述。
多晶型问题对药品研发具有重要意义，其稳定性和制备方法对药物的质量和效果有着直接影响。
未来研究应该进一步深入探讨多晶型问题的重要性，探索新的方法和技术，以提高药物的研发效率和成果。
多晶型问题的重要性不容忽视，对于药品研发中的质量控制和疗效提升都具有重要意义。
【关键词】药品研发、多晶型、药效、鉴定、表征、稳定性、制备方法、应用探索、重要性、未来研究方向1. 引言1.1 药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中，多晶型问题是一个备受关注的重要议题。
多晶型指的是化学物质在结晶过程中形成的不同晶体结构，其存在对药效产生着重要影响。
药品的多晶型问题涉及到药物的物理性质、药效、药代动力学等方面，因此对于药品研发和制备具有重要意义。
在研发药品的过程中，研究药物的多晶型问题可以帮助科研人员更好地理解药物在溶解度、稳定性、生物利用度等方面的特性。
通过对多晶型的鉴定和表征，可以准确地确定药物的结构和性质，为制备高效、稳定的药物提供依据。
多晶型的稳定性研究可以帮助科研人员预测药物在不同条件下的稳定性和溶解度，为药品的制备和储存提供参考。
多晶型问题在药品研发中扮演着重要的角色，对于药品的研究、制备和应用具有重要意义。
随着科学技术的不断发展，我们对药物多晶型问题的理解将会更加深入，为药品研发带来更多的创新和进步。
2. 正文2.1 影响药效的多晶型问题多晶型是指一种药物分子在晶体结构内的排列方式不同，具有不同的晶体结构。
多晶型问题在药品研发中变得越来越重要，因为不同的多晶型可能导致药效、溶解性、稳定性等方面的差异。
1. 生物利用度：不同的多晶型可能导致药物在体内的吸收和分布特性发生改变，从而影响药效。
有些多晶型可能会被人体更容易吸收，增强药效；而有些多晶型则可能导致药物在体内难以吸收，降低药效。
有关“晶型”问题的药学技术审评要点(讨论稿)
有关“晶型”问题的药学技术审评要点（讨论稿）晶型是化合物重要的理化性质之一。
同一化合物可能因其制备工艺的差异（包括重结晶使用不同的溶剂），而呈不同的晶型。
对于多晶型的药物，因晶型的不同，其理化性质如熔点、或溶解性、或稳定性，可能有所差异；且在不同条件下，各晶型之间可能会相互转化。
这些差异可能会影响药物在体内的溶出、及其吸收，进而一定程度上影响其疗效和安全性；特别是一些难溶性的口服固体药物。
在新药的技术审评过程中，对于不同类别的药物，如何制定并执行科学、客观、可行的“晶型”审评要点，是影响此类药物技术审评质量的要素之一。
经过多次内部及与有关专家的讨论，现基本形成如下技术审评要点：一、全新药物为了了解药物的理化性质和药代动力学性质，为药物的质量标准的制订、给药途径及剂型的选择提供依据，一般要求进行有限的晶型方面的研究。
主要内容如下：1、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
2、比较各晶型间的有关理化性质的差异：①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。
②溶解性。
③稳定性。
④红外吸收光谱。
⑤粉末X—射线衍射图。
3、各晶型间的相互转化。
二、仿制已经上市的药品为了保证药品的安全有效，对于仿制已经上市药品的品种，应该力求与被仿制品保持一致。
1、被仿制药为晶型选择性药物①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品，应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X—射线衍射图等方面与对照品或文献值进行比较）。
②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。
④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物质检查等。
在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如溶出度、有关物质检查等。
仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析
仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析摘要：当前我国仿制药产业发展迅速，为顺应“仿制药一致性评价”的政策实施，文章以药物晶型在药物质量中的重要性与疗效方面入手，探讨药晶型评价方法和疗效关系，找出相关问题，提出相关分析措施，为相关技术研究提供一些信息。
关键词：仿制药；一致性评价；药物晶型；疗效一致性引言在目前，我国国情相比较发达国家，由于人口众多，幅员辽阔，社会福利制度建立完善稍微落后，因此在当前临床治疗药物中，由于仿制药药效稳定且价格较低，所以有很大一部分是仿制药，相关产业由此发展迅速。
就目前情况，存在不同厂家对同一种药的生产剂型不同，导致药效不同，药效一致性评价制度十分重要。
1 仿制药一致性评价发展过程仿制药由于与原来研制药物拥有相同的剂型、规格、适应证、用法用量，但是由于价格低廉，患者能够减少治疗负担，在对原研药的替代上有着相当稳定的地位，但是偶遇厂家众多，对于同一种原研药的仿制存在质量与效果的差异，对于这种差异现状，需要建立起一套体系对于仿制药和原研药的质量和疗效一致性进行评价，保证患者用药的安全性和效果，2007年有关仿制药政策推出至今，仿制药一致性评价体系已经进入了突破阶段[1]。
发展关键：一致性评价的发展关键是药物质量，在药物质量的影响因素之中，是关键技术的完善度，由于仿制药产业存在时间比较久，相关制药技术已经相对完善，但是仍然存在相关药效差异，究其原因有以下几点：（1）药物原料存在差异，药物原料作为发挥药效的根本，在纯度、柔和型、化学结构、杂质等方面可能存在差异；（2）辅料原料用量和加入方法等同样可能存在差异，导致药效出现相关问题。
（3）最重要的和难以控制的一点是制药工艺，在药物制备过程当中，相关药物的变化和形成过程不可控制，例如：药物的晶型状态。
2 仿制药质量认知要对仿制药的一致性进行评价，就需要对仿制药的质量有较为完整的认识，药物的质量在众多厂家的同一种药物种是一个权威的评价标准，称为药物标准，药物标准指标包括：外观规格、相关含量、所含杂质等方面的相关检验数据，但是相关指标检验只能证明药物的质量指标状态，同样药物的真正质量需要在严格监控的条件之下通过相关药物制备过程，才能够达到保证质量的要求。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑
多晶型问题在药品研发中是一个非常重要的考虑因素。
随着化学和物理学科技的快速发展，人们日益认识到多晶型的存在对于药物的研究开发、制备、储存和应用等方面产生的重要作用。
一个药物品种的多晶型是指在晶体结构上有不同的晶体态形态存在。
这些多晶态可以是单晶体或多晶体，它们的晶体结构可以有不同的因素影响，比如药物分子的构象，药物分子之间的作用力，晶格结构的排列方式等等。
药物的多晶型对于其药效进行影响。
由于多晶形的药物分子的结构差异性较大，因此它们的生物利用度，生物转化率和生物体内反应速率也会因此产生变化。
比如了解多晶型问题就可以在制备同一种药物的不同多晶型时确定其药物释放速率、生物利用度等特性，从而可以更好地评估其临床适应度。
另外，多晶型问题还能帮助研究者进行药物含量、质量和安全性的管理和控制，特别是在品牌公司的药品临床试验阶段。
对于药物的制备、储存和应用等方面也对多晶型问题进行了广泛探究。
在药物的制备过程中，多晶型选择是十分关键的，因为它会直接影响药物的质量和稳定性，同时在药物的储存过程中也需要考虑多晶型问题，以避免其在贮存过程中发生不必要的晶型变化。
另外，多晶型问题还可以提供重要的药物质量掌控数据，因此在药物制备、储存和应用等方面都有着不可忽视的作用。
通过对多晶型问题进行全面探究，可以帮助药品研发者更好地了解药物的药效变化和药品质量问题，从而能够更好地控制药品的研制水平、制备过程、储存过程和应用效果。
同时，对于多晶型问题的研究也可以为药物品种的研发提供重要的理论支持和应用方向，为药品的发展和推广提供依据。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑随着医药科技的不断发展，药品研发在不断探索各种新的方向和技术。
多晶型技术在药品研发中扮演着重要的角色。
多晶型是指同一种药物以不同的晶体形式存在。
在药物研发中，多晶型技术可以帮助我们获得更好的药效、更好的稳定性和更好的生物利用度。
药品研发中多晶型问题的考虑显得尤为重要。
本文将从多晶型的概念、多晶型的重要性以及多晶型问题的解决方案等方面进行深入探讨。
一、多晶型的概念多晶型是指同一种化合物在晶体结构上可以存在多种形式。
在化学中，很多化合物都能够以多晶型的形式存在，这些多晶型可能具有不同的物理、化学性质。
而在药物领域，多晶型也是一个非常重要的概念。
药物的多晶型可以影响药物的生物利用度、稳定性和制剂工艺等方面。
多晶型的研究对于药物的研发来说至关重要。
二、多晶型的重要性1.药效性能在药物研发中，药效性能是一个非常重要的指标。
不同的多晶型可能具有不同的物理、化学性质，这些性质对药物的药效性能有着直接的影响。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们找到更好的药效性能，从而提高药物的疗效。
2.稳定性3.制剂工艺在药物生产过程中，多晶型也会对制剂工艺产生影响。
不同的多晶型可能需要采用不同的工艺条件和方法进行制备，这就要求我们对药物的多晶型有深入的了解。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们设计出更合理的制剂工艺，提高药物的生产效率。
三、多晶型问题的解决方案在药物研发中，多晶型问题是一个具有挑战性的课题。
为了解决多晶型问题，我们需要采取一系列的研究和措施。
1.多晶型鉴定我们需要对药物的多晶型进行鉴定。
通过现代的实验手段和仪器设备，可以对药物的多晶型进行深入的研究和分析，确认不同多晶型的存在形式和性质，从而为后续的研究奠定基础。
2.多晶型筛选在确认了药物的多晶型后，我们需要对不同的多晶型进行筛选和评价。
通过实验研究，我们可以评估不同多晶型的药效性能、稳定性和制剂工艺等方面的性质，找出最具有潜力的多晶型。
药物制剂开发中对晶型的考虑
药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。
不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。
下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。
1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。
晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。
所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。
有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。
2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则摘要：药品晶型是指药品分子的结晶形式，晶型研究对于掌握药品的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面至关重要。
本文主要探讨了药品晶型的研究方法以及晶型质量控制的指导原则，并提出了晶型质量控制的重要性。
关键词：药品晶型；晶型研究；晶型质量控制；指导原则引言药品晶型是药物分子结晶的特定形态，对于药物的物理化学性质、稳定性以及生物利用度等方面有着重要影响。
因此，研究药品晶型并进行晶型质量控制对于药品的研发和生产具有重要的意义。
一、药品晶型研究方法1.1X射线衍射（XRD）XRD是一种常用的晶型分析方法，通过测定药品样品的X射线衍射图谱，可以得到药品晶型的特征峰。
通过比对特征峰的位置和强度，可以确定药品的晶型。
XRD可以在非破坏性的情况下进行晶型分析，对于高温下晶型转变的研究也有一定的优势。
1.2热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）等。
DSC 可以通过测量样品在不同温度下的热容变化，得到药品晶型的热学性质，如熔点和热分解温度等。
TGA则可以测量药品样品在加热过程中的质量变化，通过分析质量变化曲线可以得到药品的热分解参数。
1.3显微镜观察显微镜观察是一种直观的晶型检测方法。
可以通过光学显微镜或电子显微镜观察样品的形貌和结晶特征，从而确定晶型。
显微镜观察可以直接观察晶型的形态，对于不同晶型的识别有一定的便利性。
2.1合理选择晶型在药物研发的早期阶段，应该进行多晶型筛选和优选实验，选择合适的晶型作为产品的稳定性和生物利用度的指标。
合理的晶型选择可以确保产品的质量和疗效。
2.2控制晶型转变晶型转变是晶型质量控制中一个关键的方面。
不同晶型的转变可能会导致药物的物化性质的改变，甚至导致药物失效。
因此，需要通过合适的技术手段和条件控制晶型的转变，确保产品的一致性和稳定性。
2.3开展晶型稳定性研究晶型的稳定性是晶型质量控制的重要依据。
应该开展晶型的稳定性研究，包括湿热稳定性、光稳定性和氧化稳定性等。
张炎锋-药品质量控制中的晶型问题
– IP consideration
• Techniques
– XRPD, DSC, Raman/IR, ssNMR, DVS, etc
25
质量控制中的固态表征方法
All variants of spectroscopy, microscopy, scattering etc. are used Structure, order and dynamics of the solid state probed
– The ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure.
• Polymorphs （多晶型）
– Solid phase – Same chemical composition – Different molecular arrangements
5
多晶型的普遍性
U. Griesser, “The Importance of Solvates” in “Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”, R. Hilfiker, ed., 2006, 211
6
阿司匹林的多晶型现象
晶型I 晶型II
7
药物多晶型研究的重要性
Drug Product Process
Evaluate
Optimize
12
药品质量控制: 原料药
Quality Control
Particle Attributes
Physical Identify and Purity
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。
晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。
首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。
在中国药典中，以上检测项目各有归属。
红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。
在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。
1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。
USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。
对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。
对药物研究中晶型问题的几点思考
对药物研究中晶型问题的几点思考审评二部宁黎丽随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。
由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。
下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。
一、晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。
晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。
非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。
晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。
不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。
因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。
二、原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。
因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。
药用优势药物晶型
药用优势药物晶型引言药物晶型指的是药物的结晶形式，药物晶型的不同会对药物的物理性质、溶解性、稳定性、生物利用度等产生重要影响。
寻找和选择合适的药物晶型对于药物开发具有重要意义。
本文将深入探讨药用优势药物晶型的相关问题。
药物晶型对药物性质的影响药物晶型对药物性质的影响主要体现在以下几个方面：物理性质不同晶型的药物具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。
以硫氧嘧啶为例，不同晶型的硫氧嘧啶熔点从20℃到170℃不等，晶体形态也不同，从针状晶体到板状晶体均有。
溶解性药物晶型对药物的溶解性有重要影响。
一般来说，亚稳态晶型的溶解度较高，而稳定态晶型的溶解度较低。
药物在体内的生物利用度往往与其溶解度密切相关。
稳定性药物晶型的稳定性对药物的贮存、运输和使用具有重要意义。
一些晶型在特定的温度、湿度条件下会发生相变，从而影响药物的稳定性。
因此，在药物开发中，选择具有良好稳定性的晶型非常重要。
寻找和选择优势药物晶型寻找和选择优势药物晶型是药物开发的重要环节。
下面将介绍几种常见的方法和策略。
结晶试验结晶试验是最常见的寻找药物晶型的方法之一。
通过改变结晶条件（如溶剂、温度、浓度等），可以得到不同晶型的药物。
比较不同晶型的物理性质和溶解度，从而选择合适的药物晶型。
相变研究相变研究是评估药物晶型稳定性的重要手段。
通过在不同湿度、温度条件下进行稳定性研究，可以判断药物是否会发生相变。
相变研究结果可以帮助选择稳定性较好的药物晶型。
计算模拟计算模拟方法在药物晶型研究中越来越重要。
通过计算方法，可以预测药物的晶型稳定性、晶体形态等。
这对于节省实验时间和成本具有重要意义。
优化药物晶型的应用优化药物晶型可以改善药物的性质并提高临床应用价值。
以下是一些常见的优化药物晶型应用。
改善溶解性通过寻找和选择溶解度更高的药物晶型，可以改善药物的生物利用度。
这对于提高药物的疗效和降低剂量具有重要意义。
提高稳定性稳定性良好的药物晶型可以提高药物的贮存稳定性，延长药物的保质期。
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有关“晶型”问题的药学技术审评要点（讨论稿）
审评二部20020606
晶型是化合物重要的理化性质之一。
同一化合物可能因其制备工艺的差异（包括重结晶使用不同的溶剂），而呈不同的晶型。
对于多晶型的药物，因晶型的不同，其理化性质如熔点、或溶解性、或稳定性，可能有所差异；且在不同条件下，各晶型之间可能会相互转化。
这些差异可能会影响药物在体内的溶出、及其吸收，进而一定程度上影响其疗效和安全性；特别是一些难溶性的口服固体药物。
在新药的技术审评过程中，对于不同类别的药物，如何制定并执行科学、客观、可行的“晶型”审评要点，是影响此类药物技术审评质量的要素之一。
经过多次内部及与有关专家的讨论，现基本形成如下技术审评要点：
一、全新药物
为了了解药物的理化性质和药代动力学性质，为药物的质量标准的制订、给药途径及剂型的选择提供依据，一般要求进行有限的晶型方面的研究。
主要内容如下：
1、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
2、比较各晶型间的有关理化性质的差异：
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。
②溶解性。
③稳定性。
④红外吸收光谱。
⑤粉末X—射线衍射图。
3、各晶型间的相互转化。
二、仿制已经上市的药品
为了保证药品的安全有效，对于仿制已经上市药品的品种，应该力求与被仿制品保持一致。
1、被仿制药为晶型选择性药物
①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品，应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X—射线衍射图等方面与对照品或文献值进行比较）。
②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。
③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。
④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物质检查等。
在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如溶出度、有关物质检查等。
2、申报单位有权选择上市晶型以外的晶型，进行新药申报；其技术要求原则上与“一”项（全新药物）相同。
3、被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶型的研究报道
此类药物为上市的并无晶型的选择性，即未确定其晶型，但有多晶型研究的文献报道的仿制药。
①原则上认为，在与上市品制备工艺文献等充分比较的基础上，只要能证明所提供样品的晶型的一致性，可不进行有关晶型方面的研究和质量标准的控制。
②若研究文献报道了不同晶型间的理化性质、生物药剂学性质有较大的差异，虽然被仿制品种无晶型的确定性，仍建议进行一定条件下的晶型研究，并说明晶型的选择性。
但申报单位有自己的选择权，仍可按①处理。
4、无任何晶型报道和晶型选择性的药物
对于无任何晶型报道和晶型选择性的药物，一般不考虑“晶型”问题。
但对于难溶性的药物，在开发口服固体制剂的过程中，建议注意此问题；应能证明并保证药物晶型的一致性。
三、本要点应在实践中不断完善，对于技术审评中的特殊情况，应灵活掌握，科学处理。