制药企业GMP实施中的工艺设备清洗消毒灭菌应用方案

制药企业GMP实施中的工艺设备污染的防控措施及清洗消毒灭菌应用方案

简介

我国制药行业自改革开放以来，以每年平均 16.6％的增长速度，成为国民经济中发展最快的行业之一，也高于世界主要制药国的发展速度。经济中发展最快的行业之一，也高于世界主要制药国的发展速度。但在高速发展的今天，制药行业生产过程中许多问题比较突出。如制药企业在生产药品的时候都会出现一些原辅

料和微生物的残留。这些微生物在一定合适温度下就会利用设备中残留的辅料作

为有机物营养并进行大量繁殖，再留下代谢产物，这些物质的参合将会直接产生较大的毒副作用，使得设备在生产其他药品或者一定时间之后就会使其物品出现

质量方面的问题。发达国家GMP一般明确要求控制生产各步的微生物污染水平，尤其对无菌制剂，产品最终灭菌或除菌过滤前的微生物污染水平必须严格控制。

如果设备清洗后立即投入下批生产，则设备中的微生物污染水平必须足够低，以免产品配制完成后微生物项目超标。微生物的特点是在一定环境条件下会迅速繁殖，数量急剧增加。而且空气中存在的微生物能通过各种途径污染已清洗的设备。

设备清洗后存放的时间越长，被微生物污染的几率越大。因此，及时、有效的对

生产过程结束后的设备进行灭菌显得尤为关键，特别是在无菌制剂的生产过程中则更是重中之重。因此国际上都有明确法律规定制药企业必须要有非常清洁卫生

的制药设备。其设备在连续使用时间较长后、更换品种使用或者生产的产品出现了质量方面问题等时都应该对其进行清洁。并且要对清洁程度进行验证，验证结果要求全程记录并备案。

影响药品质量的因素

在制药生产中影响药品质量的因素很多，其中很重要的因素是来自各种污染。如何解决污染问题，是保证药品质量的一个重要方面。要生产出优质合格的药品，

必须具备3个要素：

（1）合格的人员；

（2）符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺，合格的原辅材料，各项规

格和管理制度等；

（3）符合GMP的硬件，包括合格的生产环境与生产条件，符合要求的厂房、设

备等。

制药设备对生产中污染的防控含义

生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生产中，

生产环境与生产条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染包含两层意思，第一设备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污染；第二应具有有效控制污染手段。为此，GMP对直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此，制药设备的设计要符合GMP的要求，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。

CIP与SIP

制药设备的清洗与灭菌是确保药品生产质量的关键所在，尤其是“换批”与“更

换品种”时显得更为重要。GMP 提倡的设备在线清洗(CIP)及在线灭菌（SIP）功能，将成为清洗技术及灭菌技术的发展方向。

在线清洗（Clean- in- place，简称CIP）与在线灭菌（sterilization-in-place，简称SIP）是指系统或设备在原安装位置不作拆卸

及移动条件下的清洁与灭菌工作。以设备的清洗为例，GMP 极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监测。至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、

清洁效果亦应结合考虑，对需要清洗或不易于清洗的设备开展CIP 功能联想与设计。而在线清洗与手工清洗的方法和程序是不同的。在线清洗不需拆卸与重新装配设备及管路，就可以对设备及管路进行有效的清洗，将上批生产或实验在设备及管路中的残留物减少到不会影响下批产物质量和安全性的程度。目前，在线清洗技术已经在食品、饮料、制药和生物技术工艺中得到越来越广泛的应用，可以确保去除工艺残留物，减少污染菌，确保不同生产过程段与段之间的隔离。

在位清洗（CIP）在药品生产中，设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手段。CIP是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求

的一整套技术系统。其能在尽可能不拆卸、不挪动设备和管道的情况下，根据流体力学的分析，利用受控的清洗液的循环流动，清洗污垢。GMP明确规定制药设备要易于清洗，尤其是更换产品时，对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物

质的交叉污染，消除冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对药品的污染。

在位灭菌（SIP） SIP是制药设备GMP达标的另一个重要方面。可采用SIP的系统主要是无菌生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处理系

统等。SIP所需的拆装操作很少，容易实现自动化、从而减少人员原因导致的污

染及其他不利影响。

各类法规对清洁验证的要求

制药设备因其药品本身成分和生产过程的特殊性，具有比一般药品设备更容易形成残留物，更难清洁的特性。2010版药品生产质量管理规范（GMP）明确要求了清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。药品具有成分复杂，易变性，使用的原辅料多为生物活性物质，去除无效成分过程复杂，最终制品要求无菌，设备清洁难度较大的特点，其整个生产过程存在较高的风险。为了保证制品的安全，有效，最终无菌，必须做好清洁验证。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已经于2011年3月1日施行，要求制药企业保证生产设备洁净。GMP第一百四十三条规定：“清洁方法应当经过验证，证实其

清洁效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况，

所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率，残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”

1、根据美国联邦法规CFR 211的规定：“制药企业需要在适当的时间间隔内，

对设备和器具按照官方或其他已制定的规范进行清洁、维护和消毒，防止那些能改变药物产品的安全、特性、浓度、质量、纯度的故障或交叉污染，从而保证药

品的质量。”国家FDA检查药品生产设备时，将以GMP为依据，要求制药企业提供有效的、连续的清洁验证数据及报告，能够证明一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度内清洁设备；取样和分析方法必须具有科学性和提供足够

的科学基本原理来支持此验证。

2、WHO GMP 第155条对清洁验证的原则是：清洁方法应该经过验证，证实其清

洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备的使用情况，

所使用的清洁剂和消毒剂，取样方法和位置，以及相应的取样回收率残留物的性质和限度，残留物检验方法的灵敏度等因素。

消毒清洗剂的选择