间溴苯甲醚的合成与应用

醚化、 桑德迈尔 （0()9$-:-& ） 反应合成间溴苯甲醚， 其 化学反应式如下：
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!""# 年第 $ 期
取， 合并醚层， 蒸去乙醚， 加水和浓 ./012， 冷至 3415， 滴加 6’67/ 的溶液， 保持反应温度在8238/5。 加完 后， 保持895反应 4"。 将反应液在搅拌下滴加到预先 用冰水冷却的 !:;,8.;, 溶液中放置 4<9" 后， 在 913 水蒸汽蒸馏， 收集馏份， 分出有机层 =15下加热放氮， 后， 用氯仿提取， 合并有机层， 水洗， 干燥， 蒸去氯9>。 高建荣［/］ 等对该生产工艺进行了改进， 其化学反 应式如下：
将间溴硝基苯溶于 =15 的 水 中 ， /" 内 分 2 次 加 入铁粉和 21> 氢溴酸，温度控制在 C9B@5，待 HI! 检 测 至 间 溴 硝 基 苯 基 本 消 失 后 再 搅 拌 /13@1$%* 稍 冷至 913=15 ， 抽滤， 滤饼用苯洗涤， 滤液和洗液合并 后用无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液蒸除苯后减压收集 冷却后固化得 4//34/@5 E 4<@JG’ 馏分得橙黄色液体， 间溴苯胺， 收率 A=>。 该工艺由间氨基酚出发， 经重氮化、 0’*-$#?#, 反 应、 酸解和醚化制备间溴苯甲醚， 通过正交试验研究 了影响间溴苯甲醚收率的三个主要因素， 分别为重氮 化反应时间， 0’*-$#?#, 反应时间及溴化亚铜与间氨 基酚的摩尔比， 通过正交试验研究表明： 适宜的重氮 反应时间 @"， 0’*-$#?#, 反应时间 4"，溴化亚铜与间 氨基酚的摩尔比为 4<A4， 在此工艺条件下反应总收率 可达到 9@<@>。 曹玉庆 等在研究现有工艺路线的情况下， 提出
盐酸曲马多是美国强生公司所拥有的专利产品， 该产品为非吗啡类强效 专利到期日为 +000 年 1 月份， 镇痛药， 主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异 受体， 无致平滑肌痉挛和明显呼吸抑制作用， 作为强效 镇痛药， 长期服用， 易产生药物依赖性， 国内只有辽宁 锦州黑龙制药厂等少数几家原料药生产厂， 产量有限。 英文名 1);<=>&?@A<BC<B<=>DE 1) 甲氧基苯硫酚， 分子式 ,/759.， 分子量 *40:+0。 &’， ［*］王玉玲、 李绮云 : 间溴苯甲醚的合成 ［M ］ : 沈阳 化工N*221N6： 3O6 ［+］高建荣、 何玲辉、 何西等 : 间溴苯甲醚合成工 艺的研究 ［M ］ :精细石油化工N*222N6： */O*2 ［1］ 曹玉庆、 杜云飞、 陈保华 : 间溴苯甲醚的合成 ［M ］ : 中国医药工业杂志N+003N16： +： /1O/4 ［4］ 徐 克 勋 : 精 细 有 机 化 工 原 料 及 中 间 体 手 册 ［; ］ 化学工业出版社 +00*N*： :北京： 1O460 ［3］ 段长强、 王兰芬 : 药 物 生 产 工 艺 及 中 间 体 手 册 ［;］ 化学工业出版社N+00+N/： :北京： 4O1+5 ［6］乔本志、 晋秦、 孙文阳 :*) 间甲氧苯基 )+) 二 甲基氨甲基环己醇的合成与结构研究 ［M］ :高等学校化 学学报N*22/N*5： 6： 20+O203 ［/］金宁人、 黄银华 : 1) 甲氧基苯硫酚的合成新 工艺 ［M］ : 中国医药工业杂志N+001N14： *0： 455O452
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将 间 氨 基 苯 酚 、 水 和 醋 酐 混 合 ， 在 356 搅 拌 文献报道间溴苯甲醚的合成方法较多， 但真正具 有工业化应用前景的合成路线主要有两条， 一是以间 氨基酚为原料的路线， 另一条是以硝基苯为原料的合 成路线。 王玉玲 等 以 间 氨 基 酚 为 起 始 原 料 ， 经乙酰化、
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将间溴苯胺于搅拌下溶于 4115 的 91> 硫酸中， 迅速加入碎冰后充分搅拌， 于 95以下搅拌滴加 415 的 /1> 亚硝酸钠水溶液， 约 4" 滴毕， 加入尿素除去未 反应的亚硝酸， 用 F)8 淀粉试纸检验至不迅速变蓝为 止， 所得重氮盐溶液于 95以下保存备。 在连接有水蒸汽发生器和蒸馏装置的三颈瓶中 加入硫酸铜， 水和浓硫酸。加热至有水蒸出后通入水 蒸汽，同时滴加如上所得 95 以下的重氮盐溶液， 约
30 *00 *00 60
间溴苯甲醚作为一种有机合成原料， 广泛应用于 医药及有机合成中。在国内， 医药方面的主要用途是 生产盐酸曲马多。 曲马多， 英 文 名 !"#$#%&’， 化学名 （( ） ) 反 )*) ： 间甲氧基苯基 （)+)） 二甲基氨 （)甲基） ) 环己醇， ,-. 登 录 号 +/+01 )2+ )3， 其 盐 酸 盐 的 ,-. 登 录 号 分子式 ,*67+389+ ・ 分子量 +22:54。 +++04)55)+， 7,’，
4" 加毕，收集至馏出液澄清后用食盐饱和，用苯萃
取， 萃取液经干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂后减压收集 冷却后固化得间溴 4/15 E 2<1JG’ 馏分得棕黄色液体， 苯酚， 收率 CA>。 将间溴苯酚、氢氧化钠和 GKL8211 于搅拌下滴 加硫酸二甲酯， 约 /" 滴毕， 于 293915 反应 @"， 冷却 后转至 9> 氢氧化钠溶液中， 静置分层， 有机相经干燥 后过滤， 滤液蒸除溶剂后减压收集 215 E 9<@JG’ 馏分， 得淡黄色油状物间溴苯甲醚， 收率 A1<@>。 该工艺主要包括间溴硝基苯的制备、 间溴苯胺的 制备、 间溴苯酚的制备及间溴苯甲醚的制备。 将硝基苯、 铁粉和碘搅拌下于 421B95 滴加经浓 硫酸干燥过的溴素， 约 4" 加完， 继续搅拌 4" 后再加 入等量的铁粉和溴素， 重复操作 / 次。反应毕加铁粉 目前， 国内间溴苯甲醚总的生产能力在 911+ E ’ 左 右， 基本上是以销定产， 生产能力均较小， 不成经济规 模， 产品销售以外贸为主， 内销为辅， 生产厂家主要集 了以硝基苯为原料， 经溴化、 还原、 重氮化、 醚化制取 间溴苯甲醚的工艺路线， 其化学反应式如下：
继 续 搅 拌 4"， 冷 至 室 温 后 转 至 C> 亚 硫 酸 钠 水 溶 液 中， 有机相用无水氯化钙干燥， 过滤， 滤液减压回收未 反应的硝基苯，继续收集 4@D34215 E /<=CFG’ 馏分， 得淡黄色液体， 冷却后固化得间溴硝基苯， 收率 =A>。 文献［2］ 则采 用 间 硝 基 苯 胺 为 原 料 ， 经重氮化、 溴 化制得间溴硝基苯， 其化学反应式如下：
别名间 间溴苯甲醚， 化学名 !" 溴 "#" 甲氧基苯， 溴 茴 香 醚 ， 英 文 名 $ "%&’$’()*+’,-， ./0 登 录 号 沸点 1#46 ， 不 1#23"#4"5。本品为浅黄色油状液体， 溶于水， 溶于有机溶剂。间溴苯甲醚于 !214 年问世， 国内 85 年代才开始 75 年代美国已进行工业化生产， 研制。作为一种有机合成原料， 间溴苯甲醚广泛应用 于医药及有机合成中。
通过对间溴苯甲醚的生产现状及市场的分析， 要 使该项目有一个良好的发展前景， 提出如下建议： 一是作为间溴苯甲醚的生产企业， 从产品的系列 化生产角度看， 在有订单的情况下， 应将生产过程中 的中间品进行提纯后作为商品出售， 以增强企业的市 场竞争能力， 减少最终产品的生产负荷， 提高生产系 统的开车率。 二是间溴苯甲醚国内总的生产能力在 300= L # 左 右， 属典型的小吨位产品， 且市场主要在国外， 因此， 作为生产企业， 应提高产品质量， 扩大产品出口。 三是国内间溴苯甲醚的生产，均存在污染严重、 生产工艺路线长、操作繁杂、产品收率低等问题， 因 此， 大专院校和科研院所应加强对其工艺的优化研究 工作， 通过降低污染， 简化操作， 提高收率提升企业的 市场竞争能力。
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间溴苯甲醚的合成与应用
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中在江苏一带， 主要的生产企业及生产能力情况如下：
生产厂家 温州市苍南盛源化工有限公司 盐城市华业医药化工有限公司 常州市派莱客化学品有限公司 金坛市速利达化工有限公司 生产能力 （= L # ）
1) 甲氧基苯硫酚是一种药物中间体，广泛用于
合成中枢神经系统药物及激素， 如雌激素类气喘治疗 药 雷 洛 昔 芬 （"#’&?DF<B<） 、 乳 腺 癌 治 疗 药 物 GH ) 一种雌激素受体调节剂 （和 7IJ 蛋 白 酶 ） 包 **/0*5： 括 -IK.： 抑制剂等。