Z05第五章—外周神经系统药物_PPT幻灯片
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反射弧
1
神经系统药物概述
神经系统
中枢神经抑制药：镇静催眠药等 中枢神经
中枢兴奋药：咖啡因等
传入神经：局部麻醉药 外周神经
传出神经：本章主要内容
2
传 出 神 经
递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突
触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲 动和信号，与受体结合产生效应。
结构式
临床应用
不作药物使用 口腔黏膜干燥症；
支气管哮喘 诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
10
乙酰胆碱
为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？
➢ ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在 血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去 活性。
➢ ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用，无临床实用价值。
➢ 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
13
②生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
Hale Waihona Puke Baidu
结构式
临床应用 —
青光眼
槟榔碱 Arecoline
驱绦虫药 泻药
14
毛果芸香碱
• 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子 为活性形式。
• 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用 强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
➢ 拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀、尿潴留、降 低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔 茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛 作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓 解帕金森症。
9
①胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
去甲肾上腺素(NE) 传出神经系统递质
乙酰胆碱(ACh)
3
拟胆碱药简介
➢ 乙酰胆碱的生物合成途径:
➢ 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 ➢ 按其作用环节和机制的不同，可分为：
• 胆碱受体激动剂 • 乙酰胆碱酯酶抑制剂
6
乙酰胆碱受体
➢ M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器 细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱(Muscarine)较 为敏感，属于G蛋白偶联受体。
➢ N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱 受体，对烟碱(Nicotine)比较敏感，属于离子通道 受体。
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
7
乙酰胆碱受体
N1
NE
传
出
N1
M
神
经
N2
8
一、胆碱受体激动剂
➢ 临床使用的是M受体激动剂 • 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物 • 生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似物
乙酰化胆碱酯酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
18
AChE催化ACh水解机制
19
可逆性AChE抑制剂
➢生物碱类：毒扁豆碱 ➢季铵类：溴新斯的明
20
溴新斯的明的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO H3C
O
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
11
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
12
氯贝胆碱
➢ 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体 的活性大大高于R构型异构体。
➢ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管 系统的作用几无影响。
➢ 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 ➢ 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原
因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
阿托品 Atropine
东莨菪碱 Scopolamine
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
28
托品Tropine的立体化学
8
N
➢ 托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原 子
7 1 2 C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。
6 5 4 3 ➢ 托品(莨菪醇)有3个手性碳原子C1、C3
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并 增强乙酰胆碱的作用。
• 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 • 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 • 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则
主要用于抗老年性痴呆。
17
AChE催化ACh水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
游离酶
• 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原 发性青光眼。
15
③选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline (M1/M3) 2000年上市，治疗口腔干燥症
• 占诺美林 Xanomeline (M1) 治疗阿尔茨海默病
16
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结 合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终 结神经冲动的传递。
和C5，由于内消旋也无旋光性。
N
NH
H
OH
OH
椅式构象
船式构象
29
阿托品 Atropine
➢ 天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱，碱 性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸 。
➢ 莨菪酸在分离提取过程中极易发生 消旋， 故Atropine为外消旋体。
➢ 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2 倍。
➢ 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 8~50倍，毒性更大。
• 阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-
23
溴新斯的明与AChE的相互作用过程
• 由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二 甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化 酶的水解只需要几十毫秒。
24
溴新斯的明合成路线
25
第二节 抗胆碱药
Anticholinergic Drugs
26
一、M受体拮抗剂
21
溴新斯的明
• 溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N, N, N-三甲基苯铵 • 可逆性胆碱酯酶抑制剂 • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎
等，可用阿托品对抗。
22
溴新斯的明结构特点
• 化学结构由三部分组成 – 季铵碱阳离子 – 芳环 – 氨基甲酸酯
• 可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器 上的M受体
• 呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大 瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等 作用。
• 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导 致的内脏绞痛等。
• 分类： – 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 – 合成M受体拮抗剂
27
①颠茄生物碱类M受体拮抗剂
1
神经系统药物概述
神经系统
中枢神经抑制药：镇静催眠药等 中枢神经
中枢兴奋药：咖啡因等
传入神经：局部麻醉药 外周神经
传出神经：本章主要内容
2
传 出 神 经
递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突
触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲 动和信号，与受体结合产生效应。
结构式
临床应用
不作药物使用 口腔黏膜干燥症；
支气管哮喘 诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
10
乙酰胆碱
为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？
➢ ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在 血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去 活性。
➢ ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用，无临床实用价值。
➢ 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
13
②生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
Hale Waihona Puke Baidu
结构式
临床应用 —
青光眼
槟榔碱 Arecoline
驱绦虫药 泻药
14
毛果芸香碱
• 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子 为活性形式。
• 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用 强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
➢ 拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀、尿潴留、降 低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔 茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛 作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓 解帕金森症。
9
①胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
去甲肾上腺素(NE) 传出神经系统递质
乙酰胆碱(ACh)
3
拟胆碱药简介
➢ 乙酰胆碱的生物合成途径:
➢ 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 ➢ 按其作用环节和机制的不同，可分为：
• 胆碱受体激动剂 • 乙酰胆碱酯酶抑制剂
6
乙酰胆碱受体
➢ M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器 细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱(Muscarine)较 为敏感，属于G蛋白偶联受体。
➢ N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱 受体，对烟碱(Nicotine)比较敏感，属于离子通道 受体。
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
7
乙酰胆碱受体
N1
NE
传
出
N1
M
神
经
N2
8
一、胆碱受体激动剂
➢ 临床使用的是M受体激动剂 • 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物 • 生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似物
乙酰化胆碱酯酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
18
AChE催化ACh水解机制
19
可逆性AChE抑制剂
➢生物碱类：毒扁豆碱 ➢季铵类：溴新斯的明
20
溴新斯的明的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO H3C
O
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
11
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
12
氯贝胆碱
➢ 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体 的活性大大高于R构型异构体。
➢ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管 系统的作用几无影响。
➢ 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 ➢ 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原
因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
阿托品 Atropine
东莨菪碱 Scopolamine
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
28
托品Tropine的立体化学
8
N
➢ 托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原 子
7 1 2 C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。
6 5 4 3 ➢ 托品(莨菪醇)有3个手性碳原子C1、C3
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并 增强乙酰胆碱的作用。
• 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 • 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 • 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则
主要用于抗老年性痴呆。
17
AChE催化ACh水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
游离酶
• 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原 发性青光眼。
15
③选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline (M1/M3) 2000年上市，治疗口腔干燥症
• 占诺美林 Xanomeline (M1) 治疗阿尔茨海默病
16
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结 合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终 结神经冲动的传递。
和C5，由于内消旋也无旋光性。
N
NH
H
OH
OH
椅式构象
船式构象
29
阿托品 Atropine
➢ 天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱，碱 性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸 。
➢ 莨菪酸在分离提取过程中极易发生 消旋， 故Atropine为外消旋体。
➢ 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2 倍。
➢ 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 8~50倍，毒性更大。
• 阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-
23
溴新斯的明与AChE的相互作用过程
• 由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二 甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化 酶的水解只需要几十毫秒。
24
溴新斯的明合成路线
25
第二节 抗胆碱药
Anticholinergic Drugs
26
一、M受体拮抗剂
21
溴新斯的明
• 溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N, N, N-三甲基苯铵 • 可逆性胆碱酯酶抑制剂 • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎
等，可用阿托品对抗。
22
溴新斯的明结构特点
• 化学结构由三部分组成 – 季铵碱阳离子 – 芳环 – 氨基甲酸酯
• 可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器 上的M受体
• 呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大 瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等 作用。
• 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导 致的内脏绞痛等。
• 分类： – 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 – 合成M受体拮抗剂
27
①颠茄生物碱类M受体拮抗剂