大肠癌的中医药实验研究进展

大肠癌的中医药实验研究进展

李灵常1霍介格2王小宁2

1．南京中医药大学，江苏南京210028

2．江苏省中医药研究院，江苏南京210029

摘要：从中药抗癌的机制，包括诱导肿瘤细胞凋亡、影响细胞增殖、抑瘤及抗转移、逆转多药耐药、改善免疫功能、减毒增效等方面，对近年来中医药治疗大肠癌的实验研究进行了概述，并对目前研究存在的问题提出一定的见解。

关键词：大肠癌；中医药疗法；实验研究

大肠癌(Colorectal Cancer CRC)是一种常见的消化道肿瘤，包括自盲肠至直肠的整个肠段的癌肿，其发病率居恶性肿瘤的第4位[1]。由于大肠癌对化疗、放疗的敏感性较低，且毒副反应较大，目前公认的治疗大肠癌的方法是以手术为主的综合治疗。近年来，中医药在大肠癌的辅助治疗中有较好的疗效，对中药抗大肠癌的机理研究不断增多。现就近年的研究进展作一回顾，综述如下。

1．诱导细胞凋亡及抑制细胞增殖

分子生物学研究表明，大肠癌的发生是多基因参与的、长期的、多阶段的过程，一系列基因的遗传学改变是导致CRC的直接原因，众多调控因子调控着细胞增殖、凋亡与分化，这些调控因子常发生过表达或失活，从而引起细胞周期的正常调节紊乱，促进肿瘤的形成与演进［2］。Bc1 -2、c - myc、P 53 基因是目前研究较为深入的肿瘤调控基因。

许多中药都有诱导大肠癌细胞凋亡的作用，宋寄春等[3]观察了半枝莲（SBD）对人大肠癌HT-29细胞株的增殖作用的影响，结果显示其主要是阻滞细胞周期中S期向G2 /M期的转变过程而引起凋亡。崔映宇等[4 ]研究发现马尾松树皮提取物通过上调

p53和p21的表达、下调bcl-2 的表达抑制人大肠癌细胞的体外生长并诱导其凋亡。计春燕等[5]研究发现丹皮酚在一定的浓度范围内能显著下调人大肠癌HT-29 细胞

bcl-2/ bax 的比例，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。

某些中药复方也有较好的诱导肿瘤细胞凋亡的作用，唐广义等[6]以MTT法和流式细胞仪检测由人参、黄芪、沙参、麦冬、白术、茯苓、半枝莲等组成的中药肠积宁主要通过抑制凋亡相关基因bcl-2、bax的表达，发挥诱导细胞凋亡。

2．调控信号表达

G1/ S 和G2/ M是两个关键的细胞周期调控点(checkpoint )，由cyclins-CDKs 激酶复合物的有序激活和失活进行调控，这些调节成分组成多条调节途径，以Rb蛋白为中心构成一个复杂网络。某些中药或复方制剂通过对一些关键蛋白如PDGF、EGF、IL-2、cyclin基因及caspases等的干预，从而影响细胞的增殖，对细胞的凋亡发挥调控作用。

Moragoda 等[7]发现，姜黄素可以通过抑制细胞周期蛋白cyclin D 和cycling E 的活性将大肠癌细胞HCT-116 阻滞于G2 / M 期，又通过刺激caspase-3、caspase-8 的活性，降低抗凋亡蛋白Bcl-xL 的水平。刘长青等[8]发现丹皮的主要成分丹皮酚可能通过上调大肠癌HT-29细胞Fas/FasL蛋白的表达而诱导细胞凋亡。陈金秀等[9]将异叶败酱的主要化学成分进行提取分离，研制成异叶败酱总苷片，通过对人大肠癌HT-29 裸鼠移植瘤模型的观察，发现可促进移植瘤caspase-3 表达，同时促进人大肠癌移植瘤Bax 和Bcl-2表达的作用。张丽红等[10]采用血清药理学观察益肠泰（薏苡仁、黄芪、白花蛇舌草、莪术等组成）抑制人大肠癌细胞株增殖的作用，降低Mg -ATP酶、G-6-P 酶的活性是益肠泰抑制大肠癌细胞增殖的重要抗癌机制之一。苦参碱[11]还具有选择抑制COX-2的基因转录、蛋白表达和功能活性等作用。

3．抗复发与转移

术后复发与转移是恶性肿瘤的重要特征之一，也是影响患者生命和治疗效果的重要原因。临床治疗中，治疗失败往往是由于肿瘤的转移复发。术后患者往往邪气已去

大半，而正气亦虚，此时余邪留恋于体内，是导致术后复发转移的根源。扶正祛邪并举是防止复发与转移的有效策略［12］。

孟静岩等[13]观察扶正解毒活血法芪贞汤可抑制肿瘤细胞移动。提示该药可能通过抑制纤维粘连蛋白黏附能力，实现抑制人大肠癌高转移细胞株BD细胞浸润和转移的作用。刘碧清等[14]应用免疫组化方法，探讨中药肠复康干预大肠癌细胞的增殖转移，研究发现，经中药血清处理过的HT-29 细胞表现出增殖受抑，MMP2表达减少及TIMP2分泌增加，且其表达与中药血清浓度有量效关系，以30 %血清组效果最明显。罗森飙等[15]运用基因微陈列技术（基因芯片）发现了2 个可能与大肠癌转移相关的基因p 47LBC、DKPZP434A 2322 与synthetase-like protein mRNA，并观察到由鳖甲、龟板、黄芪、川芎、益母草、白术、焦山楂制成的中药“长必安”对该组基因产生调控，从而抑制了肿瘤的转移。

杨运高等［16］研究发现对红细胞免疫功能正常的移植瘤服用活血化瘀方药后(抵当汤、桂枝茯苓丸、丹参饮)，均见有抑制肿瘤转移作用，与模型组比较P<0.01，说明活血化瘀药物对肿瘤转移确实有抑制作用。而在红细胞免疫低下组模型则不明显，表明对于术后防止复发与转移，除活血化瘀外，还当配合益气养血等扶正之品。

4．逆转多药耐药

肿瘤的多药耐药涉及P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MDR1)、谷胱甘肽转移酶活性增强、DNA拓扑异构酶含量减少或性质改变等，其中对P-gP介导的多药耐药研究最多。目前已经证明具有逆转多药耐药作用的中药的研究大多集中在单体成分，研究较多的主要有汉防己甲素、人参皂苷Rg3、丹皮酚、苦参碱等。如李玲等[17]研究发现五味子乙素对P-糖蛋白和MRP1均有双重抑制作用，能够同时逆转两种机制介导的多药耐药，杜方兵等[18]研究表明槲皮素可以逆转多药耐药细胞株KB-MRP的多药耐药，其机理可能与MRP1的表达下调有关。穿琥宁注射液也可以逆转HCT-8／5-FU 多药耐药细胞的MDR1［19］。许建华等[20]对33例大肠癌患者，随机分为观察组和对照组，观察组采用肠胃清口服液(由生黄芪、白术、石见穿、野葡萄藤等组成)加化疗治