第十八章 经皮吸收制剂

• 皮肤自外向内分为表皮、真皮和皮下组织三部分
1．表皮
• 表皮基层由一单层有核骰状活性细胞构成，覆盖在基底膜上， 药 物的生物转化多在这些细胞中进行。 • 表皮细胞间脂质骨架结构复杂， 在窄小的细胞间交替分布着亲水 区和亲脂区， 磷脂和糖鞘脂类等极性脂质主要存在于表皮基层， 而胆固醇等非极性脂质主要分布在角质层。 • 角质层中的亲脂区几乎全部由饱和脂质组成， 水和多数化合物难 以透过。
入体循环的途径有两条
药物通过皮肤吸收途径
• 表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸 收进入体循环， 这是药物经皮吸收的主要途径。 • 在这条途径中， 药物可以穿过角质层细胞到达活性表 皮 ， 也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。 • 由于角质层细胞扩散阻力大 ， 所以，药物分子主要 由细胞间扩散通过角质层。
• 皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织 （subcutaneous tissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、 皮脂腺）。 • 皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skin surface lipids）， 主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
• 除此之外，皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。
• 4．皮下组织 • 皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为六种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、 硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。
第二节 药物经皮吸收的过程
•
药物经皮吸收途径
• 药物经皮吸收是指药物从 经皮吸收制剂中释放出来， 穿过皮肤进入血液循环的 过程。
• 药物渗透通过皮肤吸收进
疫苗的 Macroflux® Patch 给药和肌注 给药比较
第三节 经皮吸收制剂的组成
• 一、药物和附加剂 • 1.药物 • 慢性药物，心血管、平喘、解热镇痛和激素类。易在胃肠 内降解、首过效应大、生物半衰期短、需长期给药的药物 • 2.溶剂 • 乙醇、丙二醇、矿物油、庚烷。丙酮、三氯甲烷、二氯 甲烷等有机溶剂。
缺点
• （皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大多数 药物透过该屏障的速度都很小。
• 一般给药后几h才能起效，且多数药物不能达到有效治疗 浓度。每日剂量超过5mg的药物就已经不容易制备成理想 的TDDS。 • 虽然可以通过扩大给药面积来增加透皮程度，但这种方法 会增加皮肤刺激性反应发生的可能性，病人多不乐意接受。 • 一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。
• 药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收 ， 即 通过毛囊、皮脂腺和汗腺。
• 药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快 ， 但皮 肤附属器在皮肤表面所占的面积只有 0.1% 左右 ，因此，
不是药物经皮吸收的主要途径。
二、影响经皮吸收的主要因素： 1）药物因素（液体石蜡/水→1） 2）皮肤因素（种族、年龄、性别、部位、水化等） 3）制剂因素（促渗剂，膜材、制剂类型等）
电穿孔与离子导入比较
因素 电输入 离子导入
恒电流、低电压、电流 密度（<0.5mAcm-2）
电穿孔 脉冲(100V)、高电 压、脉冲持续时间 (ms→μ s)
药物理化性质 电荷（高电荷密度）， 亲脂性（水溶性）大小 （小离子较好，分子量 <12000） 浓度、pH值、离子浓度 处方因素 机制 电场、不产生新途径 （附属器途径） 皮肤复原 低密度电流可恢复
3.透皮吸收促进剂
是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿 透皮肤的物质。 透皮吸收促进剂应具备的条件 常用的透皮吸收促进剂
透皮吸收促进剂应具备的条件 • 对皮肤及机体无损害、无毒或刺激、无药理作用、无过敏反 应 • 应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能 • 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失 • 理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性
• 三、质量要求
• 外观整洁，有均一的应用面积、切口光滑，无锋利边缘； 具有良好的粘性，用手指轻压就能牢牢贴于皮肤表面，除
去时不对皮肤造成损伤；重复使用对皮肤无刺激；药物含
量准确；压敏胶涂布均匀。
皮肤的解剖生理特点
• 皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为 1.5～2.2m2，占体重的14%～16%。
哮喘，心血管疾病、精神疾病、止痛药、避孕药等。
其他3% 透皮制剂10%
缓控释制剂 13% 口服控释制剂 51%
肺部吸入制剂 23%
各种经皮给药制剂
经皮给药制剂优点
• （1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应和胃肠 道降解失活，提高了治疗效果。例如，硝酸甘油口服 给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，维持时间很短。而 硝酸甘油TDDS可维持24h有效浓度。 • （2）延长作用时间，减少用药次数。大多数TDDS只需 1星期用药1次，如东莨菪碱、雌二醇、可乐定等。而 一般口服缓释、控释制剂维持有效作用时间不会超过 24h。
• 无色、无臭，价格便宜
常用的透皮吸收促进剂
常用的透皮吸收促进剂主要有： • 表面活性剂 • 有机溶剂类
艹 • 月桂氮卓 酮及其同系物
• 有机酸、脂肪醇
• 角质保湿与软化剂
• 萜烯类
• 二、控释材料
• 1.控释膜材料 • 经皮吸收制剂的控释膜可分为均质膜和微孔膜 • 均质膜 乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA)和聚硅氧烷 • 微孔膜 聚丙烯拉伸微孔膜， • 2.骨架材料 • 对药物的扩散阻力不能太大 • 骨架稳定，能稳定地吸留药物，高温高湿条件 下， 保持结构与形态的完整 • 对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤 • 疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇
•（3）维持恒定血药浓度，避免口服给药引起的血药 浓度峰谷现象，降低毒副作用。一天多次给药，血药 浓度峰谷现象很难避免，而TDDS利用相对固定的皮肤 部位给药，在用药期间吸收速度和吸收总量不会出现 明显变化。
•（4）使用方便，可以随时中断给药，改善病人用药 的顺应性。去掉给药系统后，血药浓度下降，特别适 用于婴儿、老人或不宜口服的病人。
第十八章
透皮吸收制剂
第一节 概述
• 经皮吸收制剂(TDDS): • 系指经完整皮肤给药，使药物透过表皮由真皮内的毛 细血管吸收进入全身血液循环，并达到有效血药浓度，并 实现疾病治疗或预防的一类制剂。又称经皮给药系统或经 皮治疗系统。
一发展与特点 20世纪60年代，发现皮肤生理因素和药物性质对透皮吸 收的影响，70年代中期美国Alza公司首先提出了皮肤控释 给药治疗方案，开发了“东莨菪碱透皮胶带”，并在80~90
DRUG
高压、短 时脉冲 被动扩散 电迁移 电渗 等
可将药物的经皮 渗透量提高10～ 104倍；相对于离 子导入。
3.超声波导入技术（phonophoresis)
1、超声波改变皮肤角质层结构
–
角质层中的脂质结构重新排列形成空洞
2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道
4. 微针阵列贴片
一种装置用400枚显 微操作针把药物注在角质 层下。可用于大分子物质 经皮给药。
• 压敏胶粘合性能：初始力T、粘合 力A、内聚力C和粘基力K • T < A< C< K
• 初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻 的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗 分离能力。 • 粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压 敏胶制品和被粘表面之间所表现出来抵抗界 面分离的能力。 • 内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。 • 粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。
黏胶分散型 （adhesive dispersion -type TDDS） 的药物贮库 层及控释层 均由压敏胶 组成。
药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨 架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜， 与压敏胶层、背衬层及防黏层复合即成为骨架扩散型 TDDS （matrix-diffusion type，TDDS）
离子导入技术优势： •适用被动不能透皮吸收的药物 •需要精确释放的药物
•需要脉冲给药或病人自我控制的药 物
•复杂的给药模式：渐高，渐低，变 化或是循环方式
2.电穿孔技术（electroporation）
• 当施加高压脉冲电场于脂质双分子层或细胞膜上时， 可使之产生暂时性的水性通道，从而增加脂质双分子层膜 或细胞膜的通透性。
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2．真皮 真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。 皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。 真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。 此外，真皮内尚含有大量电解质和水分，并有丰富神经末梢。
• 3．皮肤附属器 • 皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收次要途径。但一 些离子型药物和水溶性药物，难于通过富含类脂的角质层，皮肤附属器 是该类型药物通过皮肤的主要通道。
电荷（不是必备条 件） 分子量（上限未知 ） 浓度 电场、产生新途径
低脉冲电压可恢复
• 电致孔法特点：
①是采用瞬时高电压脉冲,对皮肤无损伤,形成的孔道是暂时 的,可逆的。 ②药物的渗透量常可增加1～4个数量级。 ③经皮给药起效快,没有离子导入法经皮给药的滞后效应。 ④与离子导入法合用，可大大提高离子导入法经皮给药的效 率。 ⑤应用范围广，适用于脂溶性药物、水溶性药物、荷电分子 和中性分子的经皮给药。 ⑥采用脉冲方式给药,有利于实现生物大分子药物的程序化 给药。
二、经皮吸收制剂的分类
经皮制剂分类
膜控释型
粘胶分散型
聚合物骨架 型
膜控释型TDDS （membrane-moderated type TDDS）主要由背衬层、药物贮库、控释 膜层、黏胶层和 防黏层（保护层）
五部分组成。 背衬层通常以软 铝塑材料或不透 性塑料薄膜，如 聚苯乙烯、聚乙 烯、聚酯等制备
期间逐渐成为药剂领域中新剂型的研究热点，现已成为第三 代制剂开发研究的中心课题之一。
该剂型药物应符合：
1）治疗学：剂量小、半衰期短、治疗指数小的药物