【CN110010252A】华法林给药剂量预测方法及装置【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910255994.4
(22)申请日 2019.04.01
(71)申请人 上海交通大学医学院附属新华医院
地址 200092 上海市杨浦区控江路1665号
申请人 北京诺道认知医学科技有限公司
(72)发明人 刘艳 张健 徐阿晶 李平
刘昕竹 王则远
(74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限
公司 11002
代理人 王庆龙 周永君
(51)Int.Cl.
G16H 70/40(2018.01)
G06N 3/08(2006.01)
(54)发明名称
华法林给药剂量预测方法及装置
(57)摘要
本发明实施例提供一种华法林给药剂量预
测方法及装置，所述方法包括：获取待预测的患
者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、
合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果；对
所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、
药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息
和INR检验结果进行标准化和缺失值处理；将经
过标准化和缺失值处理的所述待预测的患者基
本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并
用药数据、临床诊断信息和INR检验结果输入到
华法林给药剂量预测模型中，获得华法林给药剂
量预测结果。本发明实施例可以用于进行华法林
个体化给药剂量预测，计算速度较快，预测结果
准确合理。权利要求书3页 说明书9页 附图2页CN 110010252 A 2019.07.12
C N 110010252
A
权 利 要 求 书1/3页CN 110010252 A
1.一种华法林给药剂量预测方法，其特征在于，包括：
获取待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果；
对所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果进行标准化处理和缺失值处理；
将经过标准化处理和缺失值处理的所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果输入到华法林给药剂量预测模型中，获得华法林给药剂量预测结果；
其中，所述华法林给药剂量预测模型是根据华法林给药日剂量样本以及与所述华法林给药日剂量样本相对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果进行训练后获得的。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述获取待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果的步骤之前，还包括：
基于数据挖掘技术建立华法林给药剂量样本数据库，所述华法林给药剂量样本数据库中的每个样本包括华法林给药日剂量以及与所述华法林给药日剂量相对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果；
对所述华法林给药剂量样本数据库进行标准化处理和缺失值处理，获得经过预处理的华法林给药剂量样本数据库；
根据所述经过预处理的华法林给药剂量样本数据库，利用深度神经网络回归算法进行监督学习，构建华法林给药剂量预测模型。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述基于数据挖掘技术建立华法林给药剂量样本数据库的步骤，具体为：
获取大量患者用药医嘱信息，从所获取的患者用药医嘱信息中筛选出医嘱状态为“已执行”的华法林用药医嘱信息；
将所述医嘱状态为“已执行”的华法林用药医嘱信息按时间排序，将第一次使用华法林到3天后INR第一次检测结果在1.5～2.5之间的时间段内的华法林使用剂量日均值作为华法林初始给药日剂量，并获取与所述华法林初始给药日剂量对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息，构建初始给药剂量数据库；
将第一次使用华法林3天后INR第一次检查结果不在2-3范围内，从调整华法林给药剂量开始，到INR第一次检测结果在2-3之间的时间段内的华法林使用剂量日均值作为华法林调整给药日剂量，并获取与所述华法林调整给药日剂量对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息，构建调整给药剂量数据库。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，对所述华法林给药剂量样本数据库进行标准化处理和缺失值处理，获得经过预处理的华法林给药剂量样本数据库的步骤，具体为：对所述华法林给药剂量样本数据库中的样本逐一进行如下标准化处理：将所述华法林给药剂量样本数据库中的数值型数据转换为int型或float型，并对转换后的数据进行归一化处理；将所述华法林给药剂量样本数据库中的多分类数据通过独热编码转换为二分类数据；
2
【CN110010252A】华法林给药剂量预测方法及装置【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910255994.4 (22)申请日 2019.04.01 (71)申请人 上海交通大学医学院附属新华医院 地址 200092 上海市杨浦区控江路1665号 申请人 北京诺道认知医学科技有限公司 (72)发明人 刘艳 张健 徐阿晶 李平 刘昕竹 王则远 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王庆龙 周永君 (51)Int.Cl. G16H 70/40(2018.01) G06N 3/08(2006.01) (54)发明名称 华法林给药剂量预测方法及装置 (57)摘要 本发明实施例提供一种华法林给药剂量预 测方法及装置，所述方法包括：获取待预测的患 者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、 合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果；对 所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、 药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息 和INR检验结果进行标准化和缺失值处理；将经 过标准化和缺失值处理的所述待预测的患者基 本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并 用药数据、临床诊断信息和INR检验结果输入到 华法林给药剂量预测模型中，获得华法林给药剂 量预测结果。本发明实施例可以用于进行华法林 个体化给药剂量预测，计算速度较快，预测结果 准确合理。权利要求书3页 说明书9页 附图2页CN 110010252 A 2019.07.12 C N 110010252 A
权 利 要 求 书1/3页CN 110010252 A 1.一种华法林给药剂量预测方法，其特征在于，包括： 获取待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果； 对所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果进行标准化处理和缺失值处理； 将经过标准化处理和缺失值处理的所述待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果输入到华法林给药剂量预测模型中，获得华法林给药剂量预测结果； 其中，所述华法林给药剂量预测模型是根据华法林给药日剂量样本以及与所述华法林给药日剂量样本相对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果进行训练后获得的。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述获取待预测的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果的步骤之前，还包括： 基于数据挖掘技术建立华法林给药剂量样本数据库，所述华法林给药剂量样本数据库中的每个样本包括华法林给药日剂量以及与所述华法林给药日剂量相对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息和INR检验结果； 对所述华法林给药剂量样本数据库进行标准化处理和缺失值处理，获得经过预处理的华法林给药剂量样本数据库； 根据所述经过预处理的华法林给药剂量样本数据库，利用深度神经网络回归算法进行监督学习，构建华法林给药剂量预测模型。 3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述基于数据挖掘技术建立华法林给药剂量样本数据库的步骤，具体为： 获取大量患者用药医嘱信息，从所获取的患者用药医嘱信息中筛选出医嘱状态为“已执行”的华法林用药医嘱信息； 将所述医嘱状态为“已执行”的华法林用药医嘱信息按时间排序，将第一次使用华法林到3天后INR第一次检测结果在1.5～2.5之间的时间段内的华法林使用剂量日均值作为华法林初始给药日剂量，并获取与所述华法林初始给药日剂量对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息，构建初始给药剂量数据库； 将第一次使用华法林3天后INR第一次检查结果不在2-3范围内，从调整华法林给药剂量开始，到INR第一次检测结果在2-3之间的时间段内的华法林使用剂量日均值作为华法林调整给药日剂量，并获取与所述华法林调整给药日剂量对应的患者基本信息、各类检验项结果、药物基因组数据、合并用药数据、临床诊断信息，构建调整给药剂量数据库。 4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，对所述华法林给药剂量样本数据库进行标准化处理和缺失值处理，获得经过预处理的华法林给药剂量样本数据库的步骤，具体为：对所述华法林给药剂量样本数据库中的样本逐一进行如下标准化处理：将所述华法林给药剂量样本数据库中的数值型数据转换为int型或float型，并对转换后的数据进行归一化处理；将所述华法林给药剂量样本数据库中的多分类数据通过独热编码转换为二分类数据； 2
2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识
由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜臵换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作 拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织用。华法林的抗凝作用能被维生素K 1 中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种
华法林抗凝治疗中国专家共识
华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被
华法林剂量调整及食物、药物的相互作用
华法林的作用机制 华法林作用原理是通过抑制维生素K依赖的凝血因子(II，VII，IX，X)（需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与）的活化，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用，故华法林可以被维生素K拮抗。华法林仅仅抑制凝血因子活化，对已活化的凝血因子无拮抗作用。 此外华法林还可以通过维生素K途径抑制蛋白C和蛋白S的激活，蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，故华法林也有促凝作用。 华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时。 在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。 影响因素 1.S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍。 2.保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT的作用。 3.西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。 4.胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。 5.增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。 6.长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。 7.饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。
8.可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。 华法林常见的临床应用：1.预防和治疗深静脉血栓/肺栓塞;2.心脏瓣膜病;3.心房纤颤;4.心腔内血栓 为什么采用INR? 检测PT是在被检测血浆中加入Ca离子和组织因子，反应外源性凝血途径活性的实验。而为了使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，便引入了国际标准化比值——INR=(受测血浆PT/正常人PT)^ISI INR多少合适? 对于绝大多数情况，最佳抗凝强度INR 2.0-3.0。大规模的病例对照研究提示INR<2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。 为什么有时需要肝素/低分子肝素重叠治疗? 在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII的减少。随后，PT主要反映凝血因子X和因子II的减少。II因子在凝血中半衰期比较长，而起到抗凝作用的蛋白C和蛋白S半衰期比较短。华法林使用的早期，II因子活性无明显改变，而蛋白C和蛋白S活性减弱，反而表现为高凝状态，用药2-7天后才出现抗凝作用。所以需要紧急抗凝时，在华法林使用前或同时使用肝素或低分子肝素重叠应用5天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，至INR达标2天后停用。 华法林怎么吃? 中国人群一般起始剂量为每日初始剂量为1～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg）；可在2～4周达到目标范围；老年人、肝功能损害、充血性心衰、出血高风险的患者酌情减量。
华法林药量与基因的关系
华法林个体差异的遗传药理学因素对外宣传要点 华法林是临床应用最广泛的口服抗凝药物，主要用于深静脉血栓形成、肺栓塞、房颤、心脏瓣膜置换术后等抗凝治疗。华法林个体差异大、治疗窗口窄，因而调整或确定华法林剂量，避免出血等不良反应发生，一直是临床上抗凝治疗管理的重点和难点。患者由于抗凝过量所导致的致命性出血的发生几率为4.4~9.3%，而且随着抗凝强度的增大这种并发症的概率也随着增高。目前主要靠监测患者的国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。随着遗传药理学的发展，人们发现编码华法林代谢和药效的酶的基因存在遗传多态性，而且在很大程度上解释了华法林的个体差异和种族差异。以遗传药理为基础的药物剂量调整得到各方面的重视，美国FDA近期修改说明书建议华法林在用药前应做相关基因型检测，从而可以做到个性化给药。 华法林有两种构象：R和S。其中S—华法林的作用占60-70％，而R—华法林只有30-40％。S—华法林主要由CYP2C9代谢生成无活性的代谢产物。CYP2C9的基因多态性与华法林剂量间的关系早已被证实。亚洲人种常见的突变型为CYP2C9*3。CYP2C9*3突变导致CYP2C9酶活性降低，其活性仅为野生型的5％，突变均降低了酶活性使其底物的清除率降低，血药浓度升高，因此，需降低用药剂量，防止不良反应的发生。CYP2C9可以解释20％的华法林剂量。 维生素K环氧化物还原酶(VKOR)是华法林作用的靶点，也是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶，目前已有一系列VKORC1的单核苷酸多态性与华法林剂量的相关性报道。VKORC1激活VKORC，突变型的启动子活性高，VKORC 的活性变高，凝血作用高，华法林的用量变大。VKORC13673GG剂量较高，而GA，AA剂量依次降低。VKORC1基因多态性是影响华法林用药剂量个体差异和种族差异的主要因素。VKORC1可以解释30％的华法林剂量。 CYP4F2是新发现的与华法林剂量相关的遗传因素，CYP4F可以解释2％的华法林剂量。CYP4F2为维生素K的单氧酶，可氧化底物生成ω—羟基衍生物。而且不同基因型的人肝微粒显示出不同的维生素K代谢活性：CC基因型肝微粒体代谢活性最高，TT基因型肝微粒体代谢活性最低，为CC基因型的75％，CT 基因型介于两者之间。也就是说CYP4F突变减少了维生素K的代谢，使维生素K浓度升高。为了抑制维生素K的还原，达到相同的抗凝效果，CYP4F2突变型患者需要提高华法林剂量。 患者如果吸烟应增加20%的华法林药量。 患者年龄每增加10岁，华法林的剂量应下降0.5~0.7mg。 与华法林发生相互作用的药品： 增强华法林抗凝作用的药品：1.影响维生素K吸收的药物，如广谱抗生素（头孢哌酮,投保噻吩等），液状石蜡，考来烯胺等。2.与血浆蛋白结合率高的药物，如水合氯醛，氯氯贝丁酯，磺胺类药物等。3.抑制CYP酶系活性的药物，如大环内酯类抗生素，胺碘酮，别嘌醇，单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼，苯丙胺等），西咪替丁，三环类抗抑郁药（如丙咪嗪，氯丙咪嗪等）等。4.增加华法林与受体亲和力的药物，如奎尼丁，同化激素，苯乙双胍等。5.干扰血小板功能的药物，
华法林用药指南
华法林治疗指南 一、药理学 华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。 作用机制（一） ?华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 ?KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 ?除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。 作用机制（二） ?香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。 药代动力学 ?华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。 ?胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。 ?消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。?华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。 影响药效的因素——遗传因素 ?编码细胞色素P450的基因突变 ?肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 ?催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 ?雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 ?保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。 ?与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。 ?胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。 ?阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。
华法林的作用机制与临床药物学2011
华法林的作用机制与临床药物学 From: 网络 一、作用机制 华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S的混合物，分子式为C19H15NaO4，结构式如图1。 结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。 负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触(图2)。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。二、华法林的药代动力学 华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。华法林口服