华法林剂量调整及食物、药物的相互作用

华法林的作用机制

华法林作用原理是通过抑制维生素K依赖的凝血因子(II，VII，IX，X)（需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与）的活化，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用，故华法林可以被维生素K拮抗。华法林仅仅抑制凝血因子活化，对已活化的凝血因子无拮抗作用。

此外华法林还可以通过维生素K途径抑制蛋白C和蛋白S的激活，蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，故华法林也有促凝作用。

华法林的药物动力学及药代学

华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时。

在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。

影响因素

1.S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍。

2.保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT的作用。

3.西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。

4.胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。

5.增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。

6.长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。

7.饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。

8.可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。

华法林常见的临床应用：1.预防和治疗深静脉血栓/肺栓塞;2.心脏瓣膜病;3.心房纤颤;4.心腔内血栓

为什么采用INR?

检测PT是在被检测血浆中加入Ca离子和组织因子，反应外源性凝血途径活性的实验。而为了使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，便引入了国际标准化比值——INR=(受测血浆PT/正常人PT)^ISI

INR多少合适?

对于绝大多数情况，最佳抗凝强度INR 2.0-3.0。大规模的病例对照研究提示INR<2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。

为什么有时需要肝素/低分子肝素重叠治疗?

在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII的减少。随后，PT主要反映凝血因子X和因子II的减少。II因子在凝血中半衰期比较长，而起到抗凝作用的蛋白C和蛋白S半衰期比较短。华法林使用的早期，II因子活性无明显改变，而蛋白C和蛋白S活性减弱，反而表现为高凝状态，用药2-7天后才出现抗凝作用。所以需要紧急抗凝时，在华法林使用前或同时使用肝素或低分子肝素重叠应用5天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，至INR达标2天后停用。

华法林怎么吃?

中国人群一般起始剂量为每日初始剂量为1～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg）；可在2～4周达到目标范围；老年人、肝功能损害、充血性心衰、出血高风险的患者酌情减量。

监测频率

1.住院患者华法林口服2-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达标并维持至少2天。此后根据INR的结果的稳定性数天至1周监测1次，INR持续稳定后可4周监测一次。

2.门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。

3.服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测一次INR。

剂量调整

1.如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。

2.华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。

3.INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。

4.如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1-2周。

出血及INR偏高的处理

INR偶尔波动0.5以内不需要调药，继续监测即可。INR明显变化或出血的处理见下表。

抗凝治疗的管理

我国已开始引进INR即时检测技术（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为INR的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。

不良反应

出血：目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高

华法林的临床应用

1.预防和治疗静脉血栓栓塞症

深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2天以上。长期治疗的时间取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的风险。

通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果静脉血栓栓塞症的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期（每年）再评估血栓和出血危险。

1.1 如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。

1.2首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。

1.3复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。

1.4首次发生的没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。

1.5VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。

1.6有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长。

1.7所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华法林终生治疗。

2.心脏瓣膜病

心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝：

2.1 风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者。

2.2 风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。

2.3 原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。

2.4 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。

2.5 植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0－

3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5－3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5－3.5。

2.6 植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。

3.非瓣膜病心房颤动

目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高，非瓣膜病房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。

4.心腔内血栓形成

前壁心肌梗死合并左心室血栓形成患者的抗栓治疗并没有直接的临床研究证据，基于观察性研究和华法林联合阿司匹林的临床证据推荐华法林联合抗血小板药物，但是联合治疗时

间应该尽量短，即裸金属支架后1个月，药物涂层支架3-6个月。

前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40％，心尖前壁运动异常）的患者：

4.1 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75-100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。

4.2 置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1个月。第2-3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。

4.3 置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。

特殊情况下的治疗

1. 外科围手术期的处理

长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术时，继续或中断抗凝治疗都有危险，应综合评估血栓和出血危险。

正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用桥接治疗。（桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。）

1.1 血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR<1.5）；

1.2 中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量UFH 5000U皮下注射或预防剂量的LMWH 皮下注射，术后再开始低剂量UFH（或LMWH）与华法林重叠。

1.3 具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2日），开始全剂量UFH或LMWH 治疗。术前持续静脉内应用UFH，至术前6小时停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前24小时停用。

1.4 进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2-3天停华法林。

1.5 若INR>1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1-2mg）维生素K，使INR 尽快恢复正常。

术后，根据手术出血的情况，在术后12-24小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48-72小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗

2.稳定性冠心病

口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。

3.急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后

具有华法林适应证的患者发生ACS或接受PCI术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如4周）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。当华法林与氯吡格雷和或阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将INR调控在2.0-2.5之间。

3.1 择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月）。

3.2 ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月

此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。

4.妊娠期间抗凝

华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择，但是费用较高。妊娠期间有三种治疗选择：4.1 妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素

4.2 妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素

4.3 妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素

4.4 分娩前12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4-5天，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。

瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时INR应该控制在2.0-2.5，以减少对胚胎的影响。而对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测INR，因为普通肝素

和低分子肝素的疗效均不确切。欧洲指南认为妊娠期间华法林的剂量如果不超过5mg/天，发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕36周。ACCP9指南建议只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第6-12周时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监测。妊娠期间VTE的预防和治疗应该给予LMWH，但是分娩后可以给予华法林。

5.癌症患者

非住院的癌症患者，如果没有VTE的危险因素，无需常规给予预防性的抗凝治疗包括华法林。实体肿瘤伴有VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的LMWH 或肝素。中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝。癌症患者发生VTE后，首选LMWH 治疗，如不能使用LMWH，应该给予华法林治疗。治疗时间至少3个月，如果出血危险不高，应该更长期治疗。

6.冠状动脉介入和器具植入术的围术期

目前，国外指南对于长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前5天停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的“桥接”治疗。

【增强华法林抗凝作用的药物】

A：阿加曲班、阿卡波糖、阿氯芬酸、阿米替林、阿莫沙平、阿奇霉素、阿司匹林、阿替普酶、阿西美辛、阿昔单抗、阿扎丙宗、安乃近、安泼那韦、氨基水杨酸、氨鲁米特、胺碘酮、奥美拉唑、奥沙拉秦、奥沙普秦;

B：保泰松、苯妥英、苯溴马隆、苯乙双胍、比伐卢定、比卡鲁胺、吡拉西坦、吡罗昔康、吡洛芬、别嘌醇、丙戊酸、布洛芬;

D：大环内酯类抗生素、达那肝素、达那唑、低分子肝素、地红霉素、地拉夫定、地美环素、地昔帕明、碘塞罗宁、丁苯羟酸、度硫平(二苯噻庚英)、对乙酰氨基酚、多虑平、多塞平、多西环素;

E：鹅去氧胆酸、二氮嗪、二甲双胍;

F：伐地考昔、非尔氨酯、非诺贝特、非诺洛芬、夫洛非宁、氟比洛芬、氟伐他汀、氟芬那酸、氟伏沙明、氟甲睾酮、氟康唑、氟尿嘧啶、氟他胺、氟烷、氟西喹南、氟西汀、复方新诺明;

G：干扰素、甘菊、肝素、高血糖素、睾酮、格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列美脲、格帕沙星;

H：红霉素、环丙沙星、环磷酰胺、磺胺吡啶、磺胺甲恶唑、磺胺异恶唑、磺吡酮、磺氯苯脲、磺脲类降糖药、灰黄霉素;

J：吉西他滨、己酮可可碱、加替沙星、甲睾酮、甲基多巴、甲泼尼龙、甲羟孕酮、甲巯咪唑、甲硝唑、酒精;

K：卡布洛芬、卡培他滨、克拉霉素、奎尼丁、奎宁、喹硫平;

L：拉氧头孢、辣椒碱、雷尼替丁、链激酶、流感病毒疫苗、氯贝丁酯、氯吡格雷、氯胍、氯霉素、氯米帕明、氯诺昔康、氯唑西林、罗非昔布、罗红霉素、洛伐他汀;

M：美洛昔康、咪康唑、米诺环素、米托坦、莫雷西嗪、莫西沙星;

N：萘啶酸、萘普生、萘普酮、尼鲁米特、尼美舒利、尿激酶、诺氟沙星;

P：帕罗西汀、哌甲酯、哌拉西林、泼尼松、普罗帕酮、普罗替林、普萘洛尔;

Q：齐留通、羟甲烯龙、青霉素、曲格列酮、曲马多、曲妥单抗、屈恶昔康、去氢甲睾酮、

炔雌醇、炔诺孕酮;

R：瑞替普酶;

S：塞来昔布、噻氯匹定、噻洛芬酸、沙奎那韦、舍曲林、舒林酸、舒洛芬、双氟尼酸、双硫仑、双氯芬酸、双氯西林、双香豆素、水合氯醛、水杨酸甲酯、司坦唑醇;

T：他莫昔芬、替卡西林、替尼达普、替诺昔康、酮康唑、酮咯酸、酮洛芬、头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢曲松、头孢替坦、头孢西丁、头孢唑林、土霉素、托美丁、托瑞米芬、托特罗定;

W：万古霉素、维生素A、维生素E;

X：西咪替丁、西沙必利、辛伐他汀、新霉素、溴芬酸;

Y：烟草、羊地高辛抗体Fab片段、氧氟沙星、氧甲氢龙、伊曲康唑、伊索昔康、依他尼酸、依替巴肽、异丙安替比林、异环磷酰胺、异烟肼、吲哚洛芬、吲哚美辛、右丙氧芬、右旋甲状腺素、右旋糖酐;

Z：左甲状腺素、左旋咪唑、左氧氟沙星、佐美酸、佐替平。

【减弱华法林抗凝作用的药物】

A：6-巯基嘌呤、阿普比妥、阿维A酯、氨基糖苷类抗生素;

B：苯巴比妥、苯妥英、丙吡胺、波生坦、布他比妥;

C：促皮质激素;

D：地西泮;

F：氟哌啶醇、辅酶Q10;

G：格鲁米特、庚巴比妥;

H：海索比妥、环孢素、环磷酰胺;

J：己烯雌酚、甲丙氨酯、甲泼尼龙、甲巯咪唑、聚乙醛;

K：卡马西平、考来烯胺、可的松;

L：来匹卢定、利福平、利托那韦、硫糖铝、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、氯氮卓、氯米帕明、氯噻酮、氯烯雌醚、螺内酯;

M：美沙拉秦、莫雷西嗪;

N：萘夫西林;

P：泼尼松、扑米酮;

Q：炔雌醇、炔诺孕酮;

S：司可巴比妥;

T：替勃龙;

W：维生素C(高剂量)、维生素K、戊巴比妥;

Y：乙氯维诺、异戊巴比妥;

Z：扎鲁司特、仲丁巴比妥。

【增强华法林抗凝作用的食物】

柚子、葡萄柚、柚子汁、葡萄柚汁、芒果、鱼油。武汉同济医院血管外科阳军

【减弱华法林抗凝作用的食物】

菠菜、白菜、韭菜、芫荽、莴苣、芹菜、水芹、胡萝卜、西红柿、西蓝花、花菜、包菜、生菜、青椒、辣椒、大蒜、洋葱、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、鳄梨、动物肝脏类、红茶、绿茶。

【增强华法林抗凝作用的中草药】

丹参、当归、银杏叶、黄连、黄柏、党参、番木瓜、芡实、蒲公英、甘草、胡芦巴、苜蓿、

甘菊、姜黄、艾、两面针、龙牙草、白杨木、柳木、苦木、草木樨、绣线菊草、大茴香、山金车花、阿魏、睡菜、七叶树果、山葵、熏草、荷兰芹、西番莲、红三叶草、甜车叶草、香翅豆、毒莴苣、白毛茛、西洋蓍草、龙牙草。

【减弱华法林抗凝作用的中草药】

人参、西洋参、圣约翰草。

九龙坡区第一人民医院内科