华法林的作用机制与临床药物学2011

华法林的作用机制与临床药物学

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一、作用机制

华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，是消旋异构体R和S的混合物，分子式为C19H15NaO4，结构式如图1。

结晶华法林钠为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势。

负责VK环氧化物转化为还原型VK的酶有两个，其中VK环氧化物还原酶对华法林敏感，而VK还原酶对华法林不够敏感。因此，小剂量VK1即可有效对抗华法林的抗凝活性，大剂量VK1导致的华法林抵抗可以持续1周甚至更长，因为在肝脏中蓄积的VK1只和华法林不敏感的还原酶接触(图2)。

华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。二、华法林的药代动力学

华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。华法林口服

生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。华法林的半衰期36～42h，在血浆中主要与白蛋白结合。

胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。

华法林在肝脏蓄积，几乎完全通过肝脏代谢清除，但两种异构体的代谢途径不同，华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。

老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。可能由于华法林的清除减低的缘故，大于60岁的老年人对华法林的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量可产生一样的抗凝效果。

华法林的剂量反应关系变异很大，受许多遗传和环境因素的影响，这些因素影响华法林的吸收、药代动力学和药效学。

遗传因素方面：(1)编码负责华法林S异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色素P450 2C9的基因变异，单独这些基因的多态性就可以导致个体华法林的需要量降低，并且这些基因突变也与临床不良反应增加有关；(2)有个体存在遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果，这些个体华法林受体的亲和性发生改变，需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗凝效果；(3)因子IX肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子IX 选择性地显著下降，而凝血酶原时间(PT)并无明显延长。因子IX活性降低到正常的大约1%～3%，而其他VK依赖性凝血因子降低到正常的30%～40%，已经报道了因子IX肽原编码区两个不同的错义突变，在人群的出现率约为不到1.5%，表现为华法林介导的选择性的因子IX活性明显下降。

环境因素如药物、食物和疾病状态都可以影响华法林的药代动力学。技术上的因素也影响剂量反应关系，如实验室测试和报告的准确性、病人依从性等。

有些药物如消胆胺通过减少华法林的吸收，降低华法林的抗凝效果。肝酶抑制剂通过降低华法林的代谢和清除增强其疗效，而肝酶诱导剂减低华法林的效果，如胺碘酮通过抑制肝脏S和R异构体的代谢增强华法林的效果，而苯巴比妥盐类通过诱导肝酶增加华法林的代谢，降低其抗凝效果。药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成或者增加其清除影响华法林的药代动力学，也可通过干扰其它止血环节影响华法林的抗凝效果。二代和三代头孢霉素通过抑制VK的循环转化，甲状腺素通过增加VK依赖性凝血因子代谢，两者都增强华法林的抗凝效果。水杨酸>1.5g/日可能通过干扰P450酶增强华法林的抗凝效果；肝素增强华法林的抗凝效果，但在治疗剂量范围内，仅轻微延长PT。一些广谱抗生素，尤其在节食的患者可以增强华法林的抗凝效果。

阿司匹林、非甾体抗炎药物和大剂量青霉素通过抑制血小板功能增加华法林相关出血的危险性。阿司匹林和非甾体抗炎药导致胃粘膜糜烂，增加上消化道出血的可能性。高强度(INR3.0～4.5)华法林治疗期间服用大剂量阿司匹林显著增加临床严重出血的风险，但小剂量阿司匹林(75～100mg/日)与中等强度或者低强度华法林同时使用也会增加出血的发生率。

食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法林的疗效。绿叶蔬菜和添加VK降低华法林的抗凝效果，而进食减少尤其存在脂肪吸收障碍者，华法林的抗凝效果增强。肝功能不全者VK依赖性凝血因子合成减少，对华法林更加敏感；而高代谢状态，如发热和甲亢通过消耗凝血因子也增强华法林的抗凝效果。

为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK 的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。

华法林与其它药物的相互作用举例：

广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，增强口服抗凝药物的疗效；

抗血小板药物可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；

水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法林的浓度增高，作用增强；

水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法林的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；

巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法林的代谢，使其作用减弱；

口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法林的作用减弱。

华法林的抗凝效果(药效学)

华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII 和蛋白C的半衰期短(6～8h)，应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT(INR)主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。实际上直接检测凝血酶原更能体现华法林的抗栓效果。

增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症。

抗凝作用(INR延长)一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72～96小时，因此华法林不宜单独用于急性抗栓的情况。