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第一节 包合技术
一、定义：包合技术系指一种分子被包嵌于 另一种分子的空穴结构内，形成包合物 （inclusion compound）的技术。
包合物： 主分子（host molecule）：具有较大的空
穴结构，足以将客分子包容在内，形成分 子囊。 客分子（guest molecule）
4、增加药物稳定性：药物被包合后可 避免受光、氧、热以及温度的影响， 延长药效及保存期。如莪术油包合后 提高了对光、氧的稳定性；水杨酸苯 酯100℃破坏＞70%，包合后破坏＜ 20%；
4、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法：污染少、产品含 水量低。
药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥， 除尽溶剂即得。
5、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后， 强力持久研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械 力降低药物粒度，或使药物与载体材料以氢键相 结合，形成固体分散体。
采用固体分散技术制备固体分散体应注意： ①药物含量不宜太高，一般占5～20%，液体药物 ＜10%。 ②为防止贮存过程中逐渐老化（硬度变大，析出 晶体或结晶粗化），应选择合适的药物浓度，应 用混合载体材料，积极开发新材料，保持良好的 贮存条件。
环糊精由椅式葡萄糖分子构成的结构俯视图
二、在药剂中的作用
1、增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度 （应用亲水性载体材料）：如双炔失碳酯－PVP共沉淀物 片剂的有效剂量小于市售片一半，说明F大大提高。
2、延缓药物释放（应用难溶性载体材料）：如硝苯地平－ HPMCP固体分散体缓释颗粒剂提高了生物利用度。
三、载体材料
（一）水溶性载体材料：常用高分子聚合物、表面活性剂、 有机酸以及糖类等。
1、PEG：具有良好水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药 物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中粘度骤增，可阻 止药物聚集，最常用的是PEG4000、PEG6000。
2、PVP：无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高、抑制结 晶增长。
其形状大小而进入，其空间完全闭合似笼状，如苯二酚包 合物。 2、管状包合物：由一种主分子构成管形或筒形空洞骨架， 如环糊精、尿素等形成的包合物。 3、层状包合物：客分子存在于主分子的某一层间，如月桂 酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层 间，又如石墨。 （二）按主分子的构成分类 1、单分子包合物：由单个分子形成一个空穴或孔洞，可容 纳一个客分子，如由各种环糊精形成的包合物。 2、多分子包合物：若干主分子按一定程序形成晶格空洞， 可使客分子嵌入空洞中而形成的包合物，如尿素、硫脲包 合物。 3、大分子包合物：某些天然或人工合成的大分子化合物可 形成多孔性结构（网状），能容纳一定大小的分子，如葡 聚糖、硅胶、蛋白质。
1、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）+PEG→可控 制释放速率；羟丙甲纤维酞酸酯（HPMCP）
羧甲乙纤维素（CMEC）
均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定 的药物在肠道释放和吸收，生物利用度高 的固体分散剂。
2、肠溶性丙烯酸树脂：国产Ⅱ、Ⅲ号，有时 联合使用。
四、常用的制备技术
1、 熔融法：简便、经济，适于对热稳定的 药物。
2、包合物中主客分子的比例是非化学计量，主分 子提供的空穴是关键，但实际上这些空穴并非被 完全占领，主客分子数之比可在较大的范围内变 动。在包合物制备过程中，主客分子的投入比例 有一个最佳范围以保证包合效果。
四、分类 （一）按主分子形成Байду номын сангаас穴的几何形状分类 1、笼状包合物：由几个主分子构成笼状晶核，客分子根据
3、表面活性剂类：作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧 乙烯基，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。 常用的有polonamer188
4、有机酸类：枸椽酸、酒石酸、琥珀酸。易溶于水而不溶 于有机溶剂。
5、糖类与醇类：右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、 山梨醇等。
（二）难溶性载体材料
1、EC：溶于有机溶剂，载药量大，稳定性 好，不易老化。
2、溶剂法（共沉淀法）：避免高热，适于对 热不稳定的药物，但有机溶剂用量大，成 本高、且不易除净。
药物+载体→溶于有机溶剂→蒸去溶剂后使 药物与载体同时析出→共沉淀固体分散体
3、溶剂－熔融法：适于液态药物，如鱼肝油、 维生素A、D、E。将药物（剂量小）溶于 适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的 载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。
2、丙烯酸树脂：作难溶性载体材料的有 Eudragit（包括NE（胃崩型丙烯酸树脂乳 胶液）、RL（高渗）、RS（低渗）等几 种），在胃液中可溶胀，在肠液中不溶， 广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。
3、脂类：胆固醇、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕 榈蜡等脂质材料，均可作成缓释性固体分 散体。
（三）肠溶性载体材料
五、包合材料
通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋 白质、核酸等作包合材料，制剂中常用的是环糊 精及衍生物。
（一）环糊精
环糊精（CYD）系指淀粉经过环糊精葡萄糖 转位酶作用后形成的由6～12个D－葡萄糖分子环 合成的低聚糖，为水溶性的非还原性白色结晶状 粉末，结构为中空圆筒形。常见有αβγ三种，分 别由6、7、8个葡萄糖分子构成，环糊精形成的 包合物通常都是单分子包合物，与药物可达摩尔 比1:1包合；αβγ－CYD的空穴内径与物理性质都 有较大差别，其为β－CYD最常用.
3、掩盖药物不良气味，减少刺激性：如吲哚美辛－ PEG6000固体分散体丸剂剂量小于市售片一半时，药效 相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。
4、控制药物定位定量释放：如将药物粒子分散于生物相容 性聚合物组成的亲水性或亲脂性基质中制成各种形状和大 小的埋植剂。（左炔诺孕酮埋植剂）
5、液体药物固体化：鱼肝油、维生素A、D、E等。
5、调解释药速度：硝酸异山梨醇酯－ 二甲基βCYD包合物片剂血药浓度可维 持相当长时间，具有明显的缓释性。
三、包合物形成的原理：包合物是一种特殊类型的 复合物。
1、包合作用是一种物理过程而不是化学反应，主 要分子之间的作用力主要是范德华力。作为主分 子既可以是单分子，也可以是多分子形成晶核， 但必须提供一定大小和形状的空间，从而形成特 定的笼格、空腔、洞穴或沟道来用于容纳客分子； 而客分子的大小，分子形状则必须适合主分子提 供的空间。
一、定义：包合技术系指一种分子被包嵌于 另一种分子的空穴结构内，形成包合物 （inclusion compound）的技术。
包合物： 主分子（host molecule）：具有较大的空
穴结构，足以将客分子包容在内，形成分 子囊。 客分子（guest molecule）
4、增加药物稳定性：药物被包合后可 避免受光、氧、热以及温度的影响， 延长药效及保存期。如莪术油包合后 提高了对光、氧的稳定性；水杨酸苯 酯100℃破坏＞70%，包合后破坏＜ 20%；
4、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法：污染少、产品含 水量低。
药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥， 除尽溶剂即得。
5、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后， 强力持久研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械 力降低药物粒度，或使药物与载体材料以氢键相 结合，形成固体分散体。
采用固体分散技术制备固体分散体应注意： ①药物含量不宜太高，一般占5～20%，液体药物 ＜10%。 ②为防止贮存过程中逐渐老化（硬度变大，析出 晶体或结晶粗化），应选择合适的药物浓度，应 用混合载体材料，积极开发新材料，保持良好的 贮存条件。
环糊精由椅式葡萄糖分子构成的结构俯视图
二、在药剂中的作用
1、增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度 （应用亲水性载体材料）：如双炔失碳酯－PVP共沉淀物 片剂的有效剂量小于市售片一半，说明F大大提高。
2、延缓药物释放（应用难溶性载体材料）：如硝苯地平－ HPMCP固体分散体缓释颗粒剂提高了生物利用度。
三、载体材料
（一）水溶性载体材料：常用高分子聚合物、表面活性剂、 有机酸以及糖类等。
1、PEG：具有良好水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药 物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中粘度骤增，可阻 止药物聚集，最常用的是PEG4000、PEG6000。
2、PVP：无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高、抑制结 晶增长。
其形状大小而进入，其空间完全闭合似笼状，如苯二酚包 合物。 2、管状包合物：由一种主分子构成管形或筒形空洞骨架， 如环糊精、尿素等形成的包合物。 3、层状包合物：客分子存在于主分子的某一层间，如月桂 酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层 间，又如石墨。 （二）按主分子的构成分类 1、单分子包合物：由单个分子形成一个空穴或孔洞，可容 纳一个客分子，如由各种环糊精形成的包合物。 2、多分子包合物：若干主分子按一定程序形成晶格空洞， 可使客分子嵌入空洞中而形成的包合物，如尿素、硫脲包 合物。 3、大分子包合物：某些天然或人工合成的大分子化合物可 形成多孔性结构（网状），能容纳一定大小的分子，如葡 聚糖、硅胶、蛋白质。
1、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）+PEG→可控 制释放速率；羟丙甲纤维酞酸酯（HPMCP）
羧甲乙纤维素（CMEC）
均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定 的药物在肠道释放和吸收，生物利用度高 的固体分散剂。
2、肠溶性丙烯酸树脂：国产Ⅱ、Ⅲ号，有时 联合使用。
四、常用的制备技术
1、 熔融法：简便、经济，适于对热稳定的 药物。
2、包合物中主客分子的比例是非化学计量，主分 子提供的空穴是关键，但实际上这些空穴并非被 完全占领，主客分子数之比可在较大的范围内变 动。在包合物制备过程中，主客分子的投入比例 有一个最佳范围以保证包合效果。
四、分类 （一）按主分子形成Байду номын сангаас穴的几何形状分类 1、笼状包合物：由几个主分子构成笼状晶核，客分子根据
3、表面活性剂类：作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧 乙烯基，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。 常用的有polonamer188
4、有机酸类：枸椽酸、酒石酸、琥珀酸。易溶于水而不溶 于有机溶剂。
5、糖类与醇类：右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、 山梨醇等。
（二）难溶性载体材料
1、EC：溶于有机溶剂，载药量大，稳定性 好，不易老化。
2、溶剂法（共沉淀法）：避免高热，适于对 热不稳定的药物，但有机溶剂用量大，成 本高、且不易除净。
药物+载体→溶于有机溶剂→蒸去溶剂后使 药物与载体同时析出→共沉淀固体分散体
3、溶剂－熔融法：适于液态药物，如鱼肝油、 维生素A、D、E。将药物（剂量小）溶于 适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的 载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。
2、丙烯酸树脂：作难溶性载体材料的有 Eudragit（包括NE（胃崩型丙烯酸树脂乳 胶液）、RL（高渗）、RS（低渗）等几 种），在胃液中可溶胀，在肠液中不溶， 广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。
3、脂类：胆固醇、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕 榈蜡等脂质材料，均可作成缓释性固体分 散体。
（三）肠溶性载体材料
五、包合材料
通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋 白质、核酸等作包合材料，制剂中常用的是环糊 精及衍生物。
（一）环糊精
环糊精（CYD）系指淀粉经过环糊精葡萄糖 转位酶作用后形成的由6～12个D－葡萄糖分子环 合成的低聚糖，为水溶性的非还原性白色结晶状 粉末，结构为中空圆筒形。常见有αβγ三种，分 别由6、7、8个葡萄糖分子构成，环糊精形成的 包合物通常都是单分子包合物，与药物可达摩尔 比1:1包合；αβγ－CYD的空穴内径与物理性质都 有较大差别，其为β－CYD最常用.
3、掩盖药物不良气味，减少刺激性：如吲哚美辛－ PEG6000固体分散体丸剂剂量小于市售片一半时，药效 相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。
4、控制药物定位定量释放：如将药物粒子分散于生物相容 性聚合物组成的亲水性或亲脂性基质中制成各种形状和大 小的埋植剂。（左炔诺孕酮埋植剂）
5、液体药物固体化：鱼肝油、维生素A、D、E等。
5、调解释药速度：硝酸异山梨醇酯－ 二甲基βCYD包合物片剂血药浓度可维 持相当长时间，具有明显的缓释性。
三、包合物形成的原理：包合物是一种特殊类型的 复合物。
1、包合作用是一种物理过程而不是化学反应，主 要分子之间的作用力主要是范德华力。作为主分 子既可以是单分子，也可以是多分子形成晶核， 但必须提供一定大小和形状的空间，从而形成特 定的笼格、空腔、洞穴或沟道来用于容纳客分子； 而客分子的大小，分子形状则必须适合主分子提 供的空间。