胰岛素抵抗的治疗

计算:
IR: (空腹Ins(mU/ml)×FBG(mmol/L) / 22.5)及 B细胞功能BCF:
(空腹Ins(mU / ml)×20 / FBG(mmol/L)-3.5)
结果IR及B细胞功能皆有显著改善
此种效果在联合应用二甲双胍或SU时也可显示出来
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(四)其他作用
合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全 相同
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TZDs激活PPARr的过程
TZDs激活靶组织中PPARr
PPARr与维甲酸类受体(视黄醛X受体，RXR)形成异二
聚体
后者与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPREs)结合 在无配体情况下募集共抑制因子(corepressors)，对
阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins
受体底物-1 (IRS-1)的磷酸化 增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3 K) 的调节亚基(p 85 α 9I-3K)的表达 加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达 CAP为一既能与cCb1，又能与Ins受体相互作用的信号 蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪 氨酸磷酸化，在Ins信号转导中发挥重要作用 CAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感 基因
共抑制因子 SMAR, NcoR等 共激活因子 SRC-1, CBP等
TZD
PPARγ
retinoic
RXR
AGGTCA X AGGTCA
LPL, PEPCK, aP2PI3K, GLUT-4
PPRE (DR-1)
被调控的基因(coding sequence)
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TZDs加强Ins信号转导
增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达
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格列酮类的临床效果
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(一)改善糖代谢
RSG每日4 mg或8 mg，1次服或分2次服，PIO每日15～45
mg，1次服，可明显改善T2DM患者FBG、PBG及HbA1c
大剂量效果较小剂量更显著，FBG及HbA1c愈高者，治疗后改
善程度愈明显，HbA1c平均下降约1.5 %
TZD的抗DM作用较传统SU类持久，一项RSG(每日8 mg)与格
经RSG治疗52周后，血浆Ins、CP较治前下降，Prp-
Ins及32－33裂解Pro-Ins皆降低，其下降程度超过Ins； 而对照的格列本脲组血浆Ins、Pro-Ins较治前皆上升
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以上结果提示经RSG治疗后，Ins敏感性提高，B细胞
分泌Ins的负担减轻，功能障碍(释放未成熟的前体物) 亦好转
药物治疗：
PPARr激活剂----格列酮类：罗格列酮、匹格列酮 主要改善外周胰岛素抵抗。 双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。 血管紧张素转化酶抑制剂 ( ACEI )。
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噻唑烷二酮类(格列酮类)
提高Ins敏感性，可用来治疗T2DM的药物 于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢 由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应，
大时可降血脂。 观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试 验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕 见的可逆性黄疸患者。 上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作 肝移植幸存及死亡的报道。 继欧洲停用TRG后，美国也于2000年3月停用，由于 此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作 用更强、肝毒性低的RSG及PIO。 在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（RSG）及 吡格列酮（PIO）。
故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应
经过多年的临床前实验研究，最早进行临床开发研究者为曲
格列酮(Troglitazone, TRG)，随后用于临床者为罗格列酮
(Rosiglitazone, RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, PIO)
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TRG用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较
此种效果对提高Ins敏感性及改善B细胞分泌Ins功能
有利
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3、对尿白蛋白排泄量（UAE）的影响
T2DM中UAE增多反映血管受损，经膜的通透性发生改变，预示
心血管病变及肾病变的风险增加
高血糖为尿白蛋白增多的原因之一，一项RSG与格列本脲(GB)
对比，疗程52周的研究显示，RSG组尿白蛋白排量下降较GB组
用药过程中第1年每2月查肝功，以后亦定期复查，如ALT大于正常高限
2.5-3倍即停药，如仅轻度上升应密切观察，有疑问时即停用
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(二)与血浆容量增加有关的副反应
使用RSG及PIO后，血浆容量可稍增加，使血红蛋白及血球压
积轻度降低，多发生于用药4－12周，以后即保持相对稳定
水肿及贫血的发生率于TZD组高于安慰剂，水肿：RSG 4.8 %
以上结果说明TZDs治疗后Ins对外周组织及肝的敏感
性皆提高
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2、治疗前后血浆Ins、CP、Pro-Ins浓度变化
T2DM时，血中Ins前体：Pro-Ins及32－33裂解Pro-
Ins增高，其与Ins比率高于正常人，表明患者胰岛B 细胞功能发生障碍，未经完全修饰的Ins前体物释放 增多
肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对Glu的摄取减少
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IR 的临床意义
IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR → IGT →
T2DM早期、后期
IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为
IR综合征(X 综合征、代谢综合征)
IR还见于多种生理状态及疾病
妊娠、多囊卵巢综合征
胰岛素抵抗的治疗
大连医科大学附属第一医院 内分泌科
杜建玲
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胰岛素抵抗概述
胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是一种病理生理状态 指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低
(正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态)
外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强
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TZDs增强外周组织对Glu的转运
TZDs提高Glu转运子-4 (GLUT-4)的含量及活性 可为TZDs的直接作用，或代谢改善的结果
TZD改善胰岛B细胞功能
于T2DM病人，使血Ins、CP、Pro-Ins下降 于Zucker肥胖DM鼠，可增加胰岛面积、B细胞数量和
Ins含量，而二甲双胍无此作用
年，FBG仍维持原状而未回升
按UKPDS经验，SU类(格列本脲、氯磺丙脲)及二甲
双胍治疗第一年FBG下降最显著，第2年起即逐步回 升，于第6年回复到治前水平，RSG降FBG疗效可维 持至2－2.5年，提示TZD类的抗DM作用可能较为持 久
对于肥胖的及不肥胖的T2DM患者，TZD皆有效，对
于老年患者也适用
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(三)体重变化
用TZDs治疗后，体重增加，其原因与PPARγ激活后，刺激前脂肪
细胞分化为脂细胞，体脂增加有关
体外研究证明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂细胞较之来自内脏
列本脲(GB)(按需调整剂量)对比研究中，GB组FBG下降较 RSG组迅速，前者于8周、后者于16周达最佳效果，二组下降 程度相仿，但GB组于38周、52周时FBG逐渐回升，而RSG组 效果一直维持，至52周时，RSG组FBG低于GB组
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(一)改善糖代谢
600余例用RSG患者随访至2年，170余例随访至2.5
者皆与安慰剂者相仿：RSG 0.17 % (6/3455)，安慰剂0.18 % (1/561)， PIO 0.26 % (4/1526)，安慰剂0.25 (2/793)
在 离 体 肝 细 胞 毒 性 研 究 中 ， TRG 20 μmol/L 显 示 肝 毒 性 ， 而
RSG≤100μmol/L无明显肝毒性，而治疗用量RSG仅为TRG的1-2%。按目前 资料RSG、PIO对肝不利影响明显低于TRG，但由于毕竟同属TZD类，因而仍 应慎重对待，用药前必须测肝功，转氨酶升高大于正常高限2.5～3倍者禁 用，介于正常及2.5倍者查明原因，有肝病临床症状者不用，无症状者在 密切观察下必要时慎用
1、对血脂的影响
用RSG治疗后，HDL-C逐渐上升，总胆固醇(TC)及LDL-C亦上升，
LDL-C / HDL-C比值保持无明显变化，至52周时及以后二者比
值稍降低
甘油三酯(TG)介于200－400 mg/dl者，治后无显著性变化，
而高于400 mg/dl者有下降
PIO治疗后，HDL-C明显上升，TG明显下降，TC及LDL-C无明显
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(二)减轻IR，改善B细胞功能
1、Glu--Ins钳夹试验
于T2DM患者用RSG(14例，每日8 mg)及安慰剂(17
例)治疗前后所作Glu钳夹试验的结果显示，RSG组治 疗后Ins敏感性提高了78 %，而安慰剂组不变
另一项PIO 45 mg /日13例，4个月后肝Glu产生率降
低( p < 0.05)，总Glu处置率提高(p < 0.01)，而安慰 剂组(6例)皆无显著变化
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TZDs调控脂肪细胞所产生的激素、细胞因子
下调瘦素(Leptin)的表达。瘦素作用：
脂肪细胞：刺激脂肪分解 胰岛B细胞：抑制Ins表达和分泌 影响Ins信号转导，参与IR的形成 下调TNFα表达。TNF α作用： 直接干扰Ins早期信号转导 抑制脂肪合成，增加脂肪分解 抑制GLUT-4的表达 增加PAI-1的分泌 减少PAI-1的分泌 PAI-1升高为IR的特征之一 PAI-1增加患心血管疾病的危险性
比1.3 %，PIO 4.8 %比1.2 %；贫血：RSG 1.9 %比0.7 %， PIO 1.0 %比0.0 %
于临床前动物试验中，各种TZD大剂量皆引起血浆容量增高，
心脏负荷增加、肥大
临床试验中，用RSG、PIO患者经1年观察，心超声检查未显示
心脏结构及功能改变
对有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs
变化，在合用二甲双胍或SU时，对血脂的有利影响仍然存在
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2、血浆游离脂肪酸降低
游离脂肪酸(FFA)在IR的发生、加重上起重要作用 一项RSG与格列本脲(GB)对比研究中，26周、52周
时GB组FFA较基线值分别降低2.4 %和4.7 %，而 RSG(8 mg / 日)组分别降低20.8 %和21.5 %，说明 TZD的效果主要为直接降低FFA，而非继发于糖代谢 的改善
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格列酮类的作用机制
格列酮类的作用靶点为：过氧化物酶增殖体激活物受
体(过氧化物酶体增殖活化受体，PPARs)
PPARs属激素核受体超家族成员，是由配体激活的核
转录因子
有PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型 格列酮类的靶点为PPARr 不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复
单基因病如Ins受体基因突变
一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征 一些遗传综合征
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治疗百度文库R的重要意义
预防、治疗T2DM
预防、治疗代谢综合征
改善糖、脂代谢
改善胰岛B细胞功能
减少心血管并发症的发生率及病死率
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IR治疗的原则和方法
基础治疗：改良生活方式，
健康合理饮食、降低超常的体重， 适于身体情况的持久体育锻炼。
转录起抑制作用
当TZDs与PPARr结合并使其构型发生改变时，共抑制
因子解离，转而募集共激活因子(coactivors)， PPARr由转录抑制型转变为转录激活型
调控靶基因转录（脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子-4等） 多种PRO合成↑，参与Glu转运和利用以及脂代谢过程
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PPARγ激活后调控特定基因的表达
呈高度IR的动物DM模型：雌性C57b1 / ksJ db / db小
鼠，在饲料中加入RSG后、1周、4周血糖降低，4周 时血浆及胰腺中Ins皆较对照DM小鼠为低，证实RSG 明显改善IR，使高血糖下降，并提示药物对胰岛B细 胞有保护作用
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3、稳态模型评价法(HOMA)
根据RSG治疗前后(26周)FBG及Ins测定，按HOMA
显著，尿微量白蛋白转为正常的例数也明显较多
另2组研究得出相近的结果，提示RSG除了使糖代谢改善，减
少尿白蛋白排量外，可能对血管有直接的有利影响，可望降 低心血管及肾病变的风险
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格列酮类的安全性及注意事项
(一)对肝功能影响
在RSG以及PIO与安慰剂对比试验中，两种药物组ALT升至正常高限3倍以上