非感染性葡萄膜炎的免疫抑制治疗

非感染性葡萄膜炎的免疫抑制治疗于晋懿;卢弘【摘要】葡萄膜炎是一种难治性的致盲眼病.其中,非感染性葡萄膜炎是一种自身免疫介导的炎症反应性疾病,目前的治疗手段主要是免疫抑制治疗.现有的免疫抑制剂主要包括激素和激素替代制剂.常用的激素替代制剂包括:抗代谢药、磷酸酶抑制剂、烷化剂、生物制剂、中药制剂及一些正在研制的新药.当需要长期使用大剂量激素或者应用激素出现严重副作用时应该考虑应用激素替代制剂.每种免疫抑制剂都有各自的适用范围和不良反应,所以根据不同患者的具体情况选择合适的联合治疗方案是十分必要的.在达到提高治疗葡萄膜炎治疗效果的同时最大可能减轻副作用控制并发症,提高葡萄膜炎患者的生存质量.【期刊名称】《眼科新进展》【年(卷),期】2014(034)007【总页数】6页(P695-700)【关键词】葡萄膜炎;免疫抑制剂;激素替代制剂;联合治疗【作者】于晋懿;卢弘【作者单位】100020 北京市,首都医科大学附属北京朝阳医院眼科;100020 北京市,首都医科大学附属北京朝阳医院眼科【正文语种】中文葡葡萄膜炎是指葡萄膜、视网膜、视网膜血管、玻璃体及视神经的炎症总称。

据统计，目前我国葡萄膜炎患者有(300～400)万，其中35%患者视力受到严重损害［1］。

国际葡萄膜炎研究组提出的病因学分类将葡萄膜炎分为:感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎、创伤性和中毒性葡萄膜炎、伪装综合征四大类，其中，非感染性葡萄膜炎被认为是由T细胞介导的自身免疫性炎症反应。

目前治疗所用的免疫抑制剂包括激素和激素替代制剂，激素仍然是主要的免疫抑制剂，但是当需要连续超过1个月使用大剂量激素(＞60 mg或每人＞1 mg·kg－1)来控制炎症，或者出现副作用需要停用激素时，就要应用激素替代制剂，也就是替代激素疗法［2］。

本文对国内外目前非感染性葡萄膜炎的免疫抑制疗法作一综述。

1 糖皮质激素糖皮质激素的抗炎效应是通过抑制转录因子如NF-κB和AP1的活化实现的，给药方式包括全身给药和局部给药［2］。

全身给药方式包括口服和静脉注射;局部给药方式包括局部点药、球周注射、玻璃体内注射、眼球内埋置和眼部药物直流电离子导入。

1.1 局部治疗通常涉及局部糖皮质激素治疗的是前葡萄膜炎和表层巩膜炎，包括局部点药和球结膜下注射，而对后部葡萄膜炎的作用有限。

局部点药治疗根据炎症程度用药，早期严重的前房反应发生时可以增加眼局部糖皮质激素的浓度和频率。

副作用包括眼压升高和白内障。

糖皮质激素球周注射能提供一个更高更稳定的局部药物浓度并对后节有更好的渗透性，因此它对中间葡萄膜炎、葡萄膜炎黄斑水肿和后葡萄膜炎有效。

球周注射通常选用曲安奈德40 mg通过后Tenon囊或眶底给药，或者选用甲强龙40 mg通过眶底给药，约30%的患者出现眼压升高、白内障。

Leder等［3］对126例(156眼)患有非感染性葡萄膜炎伴发黄斑水肿的患者进行了回顾性队列研究，研究过程中所有患者都接受球周注射曲安奈德。

结果显示:53%的患眼一次注射后1个月时黄斑水肿消失。

玻璃体内注射能更直接向后节给药，因此它对于葡萄膜炎黄斑水肿和后葡萄膜炎更有效。

玻璃体内注射通常选用曲安奈德的剂量是10～40 g·L－1。

对于患有葡萄膜炎黄斑囊样水肿并且口服免疫抑制剂、球周注射均无效的患者，玻璃体内注射曲安奈德能有效改善视力。

Cunningham等［4］研究表明:尽管上述方法能使葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿消退，但是大部分患者在6个月后仍会复发，这与药物在玻璃体中的半衰期短有关。

眼部的并发症包括眼压升高、白内障、无菌性眼内炎、感染性眼内炎。

眼球内埋置给药可以提供稳定的药物浓度，同时避免全身并发症发生。

目前FDA认可的眼球内埋置给药的制剂包括氟轻松醋酸酯和地塞米松。

氟轻松醋酸酯埋置给药能连续给药超过30个月，在美国应用0.59 mg氟轻松醋酸酯埋置给药治疗慢性非感染性后葡萄膜炎已经获得认可［5］。

一次多中心随机对照实验对比了0.59 mg氟轻松醋酸酯埋置给药和传统全身给药疗效差别，得出结论:0.59 mg氟轻松醋酸酯埋置给药能显著降低葡萄膜炎的复发率，而且不会引起全身性并发症，但是会导致眼压升高和白内障发生［5］。

然而，Ahmad 等［6］发现在一次手术中可以联合进行氟轻松醋酸酯埋置装置、Ahmed阀门、睫状体平坦部管的放置、白内障摘出、经睫状体平坦部玻璃体切除一系列操作，能使患者有较好的解剖学、功能学预后，而没有副作用。

地塞米松玻璃体内埋置给药也是一种重要的眼球内埋置给药方式，Lightman等［7］对153例患有非感染性中间或后部葡萄膜炎的患者进行了地塞米松玻璃体内埋置给药治疗，其中77例患者接受0.70 mg地塞米松玻璃体内埋置给药，76例患者接受0.35 mg地塞米松玻璃体内埋置给药，结果显示:0.70 mg地塞米松玻璃体内埋置给药能在给药8周后显著提高患者的视敏度，而且疗效可以维持26周。

眼部药物直流电离子导入是利用直流电场作用和电荷同性相斥、异性相吸的特性，使无机化合物或有机化合物药物离子、带电胶体微粒经过眼睑皮肤、角膜进入眼内，达到治疗眼病的目的。

Sasaki等［8］认为电离子导入能增强药物在眼部的穿透，通过直流电的作用，将药物的有效成分导入到眼内各层组织中，从而起到治疗各种眼病的作用。

1.2 全身给药从上世纪五十年代开始，口服激素就已经是治疗眼部炎症的手段之一，首选强的松。

通常治疗非感染性葡萄膜炎，激素的初始剂量是1 mg·kg－1，连续用药1个月以上或直到炎症被控制为止。

而治疗急性发作的非感染性葡萄膜炎如白塞视网膜炎，静脉注射大剂量甲强龙有一定疗效［2］。

激素全身给药副作用包括:继发性库欣综合征、情绪改变、糖尿病等，如果出现以上副作用应该考虑停药。

儿童应用激素能抑制肾上腺系统，并阻碍生长，故针对儿童一般不长期应用激素全身给药，必须用时也应尽量减少用量。

2 抗代谢药抗代谢药主要通过抑制核酸生成来抑制细胞增殖。

常用于治疗非感染性葡萄膜炎的药物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和麦考酚酸酯。

2.1 甲氨蝶呤甲氨蝶呤作为一种叶酸类似物，通过抑制二氢叶酸合成酶来抑制快速分裂的细胞。

越来越多的证据表明，甲氨蝶呤可以作为激素减量疗法的一线用药或作为抗眼部炎症广谱用药的辅助用药。

可以通过口服、皮下或静脉途径给药，每周与叶酸联合给药一次，最小剂量为7.5 mg，最大剂量为25.0 mg。

口服时大于35%的药物被肠道细菌代谢，但是如果经非肠道途径给药，则100%吸收。

甲氨蝶呤对于幼年关节炎相关性葡萄膜炎或者慢性前部、中间葡萄膜炎有效。

Kaplan-Messas等［9］分析36例使用甲氨蝶呤单药治疗的葡萄膜炎患者的预后情况，他们多为先天性葡萄膜炎或者幼年关节相关性葡萄膜炎患者，79%的患者炎症得到完全或部分控制，在连续治疗(2.4±0.8)个月后，有10例患者炎症得到完全控制，而且停用甲氨蝶呤(20.9±9.2)周后葡萄膜炎没有复发。

最近，甲氨蝶呤玻璃体内注射已成功用于治疗葡萄膜炎和葡萄膜炎性黄斑囊样水肿。

应用甲氨蝶呤治疗15眼葡萄膜炎性黄斑囊样水肿，3～6个月后视力比治疗前提高4～5行，差异有显著统计学意义(P＜0.05)，但是与之前应用激素或玻璃体内注射曲安奈德的治疗方法在提高视力方面没有差异［10］。

甲氨蝶呤最严重的副作用是肝毒性、血细胞减少和间质性肺炎，由于有致畸性所以孕妇禁用。

2.2 硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一种前体药物，能在肝脏中以活化形式6-巯基嘌呤存在，后者能与嘌呤代谢产物相互干扰，对DNA和RNA合成及RNA转运产生重要影响，以抑制分裂的免疫细胞。

通常，硫唑嘌呤用于治疗葡萄膜炎的起始剂量为每天1 mg·kg－1，最大剂量为2 mg·kg－1。

Vianna等［11］报道了4例(5眼)患者均患有匍匐性脉络膜炎，并联合应用硫唑嘌呤(1.5～2.0)mg·kg－1·d－1和强的松1 mg·kg－1·d－1治疗。

有 1 例(1眼)患者在激素减量后出现葡萄膜炎复发，但是加大激素剂量和加用甲氨蝶呤后炎症在1个月内得到控制;另外3例(4眼)患者在口服激素减量后没有视力下降。

4例患者均没有出现严重的全身不良反应，仅有胃肠道不良反应出现，这表明联合应用硫唑嘌呤和糖皮质激素是治疗匍匐性脉络膜炎的安全治疗方案。

胃肠道反应是硫唑嘌呤最常见的不良反应及主要停药原因。

潜在的严重副作用有可逆的骨髓抑制、骨质流失伴白细胞减少、血小板减少、间质性肺炎、肝细胞坏死、胰腺炎、口腔炎、脱发以及继发感染。

2.3 麦考酚酸酯麦考酚酸酯通过抑制抗体的产生抑制淋巴细胞参与炎症反应。

麦考酚酸酯的一般用量是500 mg，最大用量是1500 mg，均为每天2次。

与糖皮质激素或与另一种免疫调节剂联合应用均有较好的治疗效果。

54例应用麦考酚酸酯治疗的患者中65%患者眼部炎症得到控制，54%患者达到了激素减量的效果［12］。

Neri等［13］对 19 例患有非感染性葡萄膜炎继发黄斑水肿患者的治疗进行了回顾性研究，所有患者都接受麦考酚酸酯治疗。

治疗后随访1 a时发现:18例患者没有再次出现黄斑水肿，黄斑中心凹处视网膜厚度为(167.2±12.8)μm，最佳矫正视力从0.34 ±0.14 提高到0.65 ±0.20。

他们得出结论:将麦考酚酸酯应用于对传统免疫抑制剂治疗无效的患者，能安全有效地控制黄斑水肿并降低葡萄膜炎复发率。

应用麦考酚酸酯最常见的副作用是胃肠反应，但是能用麦考酚酸酯盐溶液来缓解。

不常见的副作用包括白细胞减少、淋巴细胞减少和肝酶升高。

近年来，有研究发展应用霉酚酸酯及相伴的免疫抑制剂的患者中出现进行性多灶性白质脑病［14］。

3 T细胞抑制剂3.1 环孢霉素环孢霉素是一种来源于真菌的11-氨基酸环肽，能通过与亲环素(通过绑定磷酸酶来抑制核因子的胞质转运)形成复合物优先抑制抗原诱发的T淋巴细胞的信号转导，而抑制淋巴因子和抗凋亡蛋白的表达。

Michel等［15］建议根据患者病情最高剂量不超过5 mg·kg－1·d－1。

环孢霉素在肠道吸收并在肝脏通过细胞色素P450代谢，治疗中重度葡萄膜炎通常每天口服2～5 mg·kg－1。

肾毒性是最严重的副作用，应用低剂量环孢霉素来治疗眼部炎症时肾毒性发生率较低。

环孢霉素能有效治疗眼部的炎症性疾病，联合应用环孢素和糖皮质激素或其他免疫抑制剂能有效治疗非感染性葡萄膜炎，并且最大限度地减少糖皮质激素和其他有毒药物的副作用［16］。

环孢霉素是一种有效的二线药物。

尽管应用剂量较低，环孢霉素的毒性(如肾毒性、高血压)仍然不可忽视;其他副作用包括胃肠不适、代谢紊乱、感觉异常、震颤、牙龈增生和多毛症。