依折麦布选择性胆固醇吸收抑制剂

Niemann-Pick C1 Like 1(NPC1L1)
细胞外 细胞内
SSD
• NPC1L1发现于2000年, 是一种与Niemann-Pick C1 蛋白有关的基因，其功能 尚不清楚
• DNA序列分析预示其参与胆固醇转运的特性
• 细胞表面表达的膜蛋白 • 与 Niemann-Pick C1（已知参与胆固醇转运的蛋白质）具同源性 • 表达受体内胆固醇水平调节 • 对固醇类物质敏感性高
依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收
轻度高胆固醇血症
80
Mean = -54% 80
Range: 0 to -94%
LDL-C = - 20.4%
60
60
完全素食者
Mean = -58% LDL-C = -17.3%
40
40Baidu Nhomakorabea
20
20
0
0
[4 ]Sudhop et al. Circ. 106:1943, 2002
6.03 (56)
55.6 (30)
24
36
[5] Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006
依折麦布及他汀类药物协同的作用位点
VLDL IDL LDL
他汀
合成
依折麦布
内源性
外源性
胆汁胆固醇分泌
肠道
胆固醇吸收*
*连续同位
素饲养
膳食胆固醇
[6] Miettinen TA et al. European Journal of Clinical Investigation 2003; 33: 976–982
第三部分
依折麦布的药理作用
依折麦布的代谢特点 依折麦布通过选择性抑制胆固醇的
吸收影响动脉粥样硬化的发展 依折麦布单药治疗的有效性和安全性
依折麦布独特的药物作用机理
同位素标记的 依折麦布局限 在小肠刷状缘
胆固醇
肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞
• 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过 NPC1L1抑制胆固醇吸收
依折麦布通过肝肠循环 而具有持续疗效
在服用后，单次口服给药的血浆药物浓度变化
(ng or Eq/mL) 100
血 浆 10 中 浓 度1
依折麦布 依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物
Mean±S.D.(n=20)
0.1 0
tmax (hr) 2.10 (92)
6
12
依折麦布
Cmax (ng/mL)
AUCo-t (ng·hr/mL)
饮食 胆固醇
(~300–700 mg/天)
肝外 组织
吸收
肠
(~700 mg/天)
依折麦布
粪胆汁酸和中性固醇类
(~700 mg/天)
*和肝外组织
[1] 摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728–777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587–1604.
粪胆固醇排泄
依折麦布的药理作用
依折麦布的代谢特点
依折麦布通过选择性抑制胆固醇的 吸收影响动脉粥样硬化的发展
依折麦布单药治疗的有效性和安全性
依折麦布的独特代谢特点
依折麦布 OH
N
F
O
葡萄糖醛酸化
OH
N
F
O
葡萄糖醛酸代谢物
OH • 口服后迅速吸收并代谢为活 性葡萄糖醛酸代谢物
• 反复肝肠循环导致作用时间 较长（半衰期长达22小时）
依折麦布与葡萄糖醛酸化后的代谢产物 (SCH 60663)
OH OH
HO OH
O
OH
O
OH
F
N O
葡萄糖醛酸化
F
N O
CO 2H
UGT1A1,
依折麦布
F
UGT1A3,
UGT2B15
F
SCH 60663 (Glucuronide)
依折麦布与其葡萄糖醛酸化后的代谢产物 为膳食与胆源性胆固醇吸收的强效抑制剂
大鼠口服同位素标记依折麦布后 全身放射自显影影像
胃
肝脏
胃
肝脏
0.5 h 胃和部分
小肠
小肠
胃
食管
小肠 肾脏
肝脏 肝脏
精囊腺 小肠
肝脏 食管
膀胱 小肠
8h 小肠和
肝
4h 小肠和 肝脏
小肠
胃 肝脏
小肠
胃
小肠
粪便 （结肠中）
小肠
24 h 小肠
依折麦布阻断胆固醇吸收
肝脏
合成*
(~800 mg/天)
他汀
胆汁 胆固醇 (~1000 mg/天)
• 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%
• 导致: • 减少肠内胆固醇向肝脏输送 • 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液 内的胆固醇清除
• 原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固 醇吸收
• 代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
照片提供者 Harry R. Davis, PhD.
• 不影响胆酸、TG和脂溶性维
F OGluc
生素的吸收
• 无全身蓄积作用
• 不通过CYP450酶系代谢，较 少药物相互作用
F
[7] van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748–1754; [8] Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430–437.
• 蛋白表达局限于空肠的肠上皮细胞内
[2] Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201–1204; [3] Davis JP et al Genomics 2000;65:137–145.
F r ac t i on a l Ch o l es t e r o l Abs o r p t i on (%)