第六章 多基因遗传病 2015秋

E2: 降低发病风险 E4: 增高发病风险
三、精神分裂症
一卵双生发病率一致性40-60%；二卵双生发病率一致性10-16%。
遗传率=
50-13
=
100-13
37
87
=
42.5%
AA’BB’CC’
AAB’B’CC’
AABB’C’C’
AA’B’B’CC’
AAB’B’C’C’
AA’BB’C’C’
AA’B’B’C’C’
A’BC’
AA’BBCC’
A’A’BBCC’
AA’BB’CC’
AA’BBC’C’
A’A’BB’CC’
AA’BB’C’C’
A’A’BBC’C’
A’A’BB’C’C’
A’B’C’
①单基因遗传病数量性状的变化具有不连续性，
适合用质量性状描述。
120cm AA
145cm Aa
165cm aa
软骨发育不全 AD不完全显性
② 多基因数量性状的变异是连续的， 不适合用质量性状描述。
多基因数量性状的变异是正态分布及其验证
80 70 60 50 40 30 20 10
变异数
130
140
高
矮
80 70 60 50 40 30 20 10
变异数
130
140
150
160
170
180
190
200
身高(cm)
多基因遗传数量性状特征： 1、正态分布。 多个微效基因形成的表型构成正态分布。 2、子代个体数值表现出一种回归均值现象。
回归： 数量性状的遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。
13
百度文库
Galton
Regression to mediocrity
第二节 多基因病的特征 一、阈值假设
人们推想：多基因遗传病发病应该有一个临界值。 易感性： 微效基因加性效应（遗传因素）决定的个体 患病风险。 易患性 遗传和环境因素共同决定个体患病可能性。 群体易患性可以从该群体发病率作出估计。
正态分布---可根据标准差计算面积
阈值(假设） 多基因遗传病（数量性状是正态分布）
易患性导致多基因遗传病发病的最低限度。
单独个体的易患性常无法测量，但是
群体易患性的平均值越高，群体发病率越高。
二、遗传率（遗传度）
多基因遗传病中，遗传因素在发病中所 起作用的大小。
表型=遗传+环境
疾病由遗传因素和环境因素两方面原因引起
染色体病 单基因病
一级亲属发病风险的Edward公式
如果多基因病的群体发病率为0.1%～ 1%，遗传率为70％～80％。
q f r
q pg
（二）患者亲属再发风险与亲属 中受累人数有关
多基因病再发风险估计（Smith表格）
双亲患者数 0 1 2
一般群体患病率 （ %）
1.0
遗传度 （ %）
100 80
同胞患者数
男性发病率 0.005 5倍 > 女性发病率 0.001
阈值
儿子发病率为: 5.5%
♂♀
男性患者
女儿发病率为: 1.4%
儿子发病率为: 20% 女性患者
女儿发病率为: 7%
先天性幽门狭窄
第四节：常见多基因遗传病
一、冠状动脉硬化性心脏病
先证者小于55岁，一级亲属发病率是普通人 群的11.4倍。 载脂蛋白E : E3 突变型 E2 、E4
CMZ CDZ 67 5 h 0.65 65% 100 CDZ 100 5
2
一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度
疾病或畸形
哮喘 精神分裂症 原发性高血压 消化性溃疡 冠心病 脊柱裂 唇裂±腭裂 群体发 患者一级亲 病率(%) 属发病率(%) 4.0 1.0 4-8 4.0 2.5 0.17 0.04 20 10 20-30 8 7 4 2
加性效应(additive effect)
多对微效基因作用累加，形成明显的表型效应， 称为加性效应。 有没有主要基因 ？
人们推测，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外 显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因？
第一节 多基因遗传的特点
质量性状与数量性状：
性状用“有”或“没有”来表示； 性状可以被测量，用数量表示。
100%
Down综合征
血友病、白化病
多基因病
糖尿病、高 血压、冠状 动脉疾病、 精神分裂症、 先天缺陷
传染病 0% 外伤
两个计算遗传度的公式：
(一)Falconer公式
利用患者的一级亲属人群的发病率，应用用统 计学手段计算遗传因素在发病中的贡献（遗传度）。
b h
2
r
b：患者亲属对患者的回归系数
AA’BB’CC’
A’A’BB’CC’
AA’B’B’CC’
AA’BB’C’C’
A’A’B’B’CC’
AA’B’B’C’C’
A’A’BB’C’C’
A’A’B’B’C’C’
Total
0’ 1
1’ 6
2’ 15
3’ 20
4’ 15
5’ 6
6’ 1
多基因遗传数量性状为正态分布
20 15 6 1 15 6 1
第六章
多基因遗传病
医学遗传学系 温剑平 副教授
什么是多基因遗传病？
高血压、动脉硬化、癌症、精神病、糖 尿病、Alzheimer、先天性出生缺陷等? 这些疾病由遗传因素和环境因素共同作 用引起的。 称为多基因或复杂性状遗传（病）。
多基因遗传中
微效基因(minor gene)
遗传性状 受多对等位基因控制，每个基因对该性状 形成的作用是微小的，称为微效基因。每对基因彼此 之间没有显性与隐性的区分，而是共显性。
0 1 1 1 7 8 2 14 14
同胞患者数
0 11 8 1 24 18 2 34 28
同胞患者数
0 63 41 1 65 47 2 67 52
50
100 0.1 80
1
0.1 0.1
4
4 3
8
11 10
4
5 4
9
16 14
15
26 23
15
62 60
21
63 61
26
64 62
50
0.1
1
3
1
AA’BBCC’
AABB’CC’
AABBC’C’
AA’BB’CC’
AABB’C’C’
AA’BBC’C’
AA’BB’C’C’
A’B’C
AA’BB’CC
A’A’BB’CC
AA’B’B’CC
AA’BB’CC’
A’A’B’B’CC
AA’B’B’CC’
A’A’BB’CC’
A’A’B’B’CC’
AB’C’
AABB’CC’
r：亲缘系数
（二） Holgiger公式
利用某一多基因遗传性疾病一卵双生人群发 病率、二卵双生人群（相当于同胞）发病率计算 一卵双生 发病一致率：双生子中一个患某 种病，另一个也患同样疾病比例。
C MZ C DZ h＝ 100 C DZ
2
调查躁狂抑郁性精神病，在15对一卵双生子中， 共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病 的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67％，双 卵双生子的同病率为5％。代入上式：
3
9
7
11
15
精神分裂症：p ＝1.0%; h2＝80%; 已知一患病母亲,
生育了两个孩子,一个孩子已患病,另一个孩子的发 病风险。Smith（1971）表格
（三）患者亲属再发风险与患亲疾病 严重程度有关
病况 一侧唇裂 一侧唇裂并发腭裂 两侧唇裂并发腭裂 同胞复发风险 2.46% 4.21% 5.74%
150
160
170
180
190
200
身高(cm)
假设身高微效基因
A、 B 、 C
A’、B’、C’ （低）
配子
ABC
ABC
A’BC
AB’C
ABC’
A’B’C
AB’C’
A’BC’
A’B’C’
AABBCC
AA’BBCC
AABB’CC
AABBCC’
AA’BB’CC
AABB’CC’
AA’BBCC’
AA’BB’CC’
遗传度(%)
80 80 62 37 65 76 76
第三节、 多基因病发病风险评估
(一）患病率与亲属级别有关
多基因遗传病中亲属级别和患病率之间的关系
先天性宽关节脱位 唇裂±腭裂 （女）
0.001 0.002 0.4（×200）
人群
马蹄内翻足
先天性幽门 狭窄 （男）
0.005 0.4（×80）
一般群体
（四）发病率存在性别差异时，患者 子女再发风险— Carter效应
阈值
♀♂
Carter效应
发病率高的性别，其阈值低。患者后代再发风险 低。尤其是与患者性别相反的后代发病率更低。 发病率低的性别，其阈值高,一旦患病,患者子女的 发病风险高。尤其是与其性别相反的后代就更高。
Carter 效应举例
先天性幽门狭窄
A’BC
AA’BBCC
A’A’BBCC
AA’BB’CC
AA’BBCC’
A’A’BB’CC
AA’BB’CC’
A’A’BBCC’
A’A’BB’CC’
AB’C
AABB’CC
AA’BB’CC
AAB’B’CC
AABB’CC’
AA’B’B’CC
AAB’B’CC’
AA’BB’CC’
AA’B’B’CC’
ABC’
AABBCC’
0.001
一卵双生 0.3（×300） 0.4（×400）
一级亲属 0.025（×25） 0.04（×40） 二级亲属 0.005（×5） 0.007（×7）
0.05（×25） 0.006（×3）
0.004（×2）
0.05（×10） 0.025（×5）
0.0075 （×1.5）
三级亲属 0.002（×2） 0.003（×3）