酪氨酸激酶抑制剂 KIppt课件

靶向治疗优势
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对肿瘤的选择性杀伤作用
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具有更高的疗效
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对耐药性细胞的杀伤作用
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具有非细胞毒性
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具有调节作用和细胞稳定作用
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与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等
分子靶向治疗的靶点
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细胞受体
信号转导
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细胞周期
血管生成
酪氨酸蛋白激酶(PTK)
• PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增 殖和分化有关的信号途径。 80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可 以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。
吉非替尼（易瑞沙）
• 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制 剂。 2003年5月获FDA批准上市。
• 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移 性非小细胞肺癌(NSCLC)。
厄洛替尼（特罗凯）
特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在2004年11月及2005 年9月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。
白细胞酪氨酸激酶
LTK、ALK
传递增殖信号
表皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤 修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向 EGFR药物已成为肿瘤治疗的新热点。
• 靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替 尼（特罗凯 ）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克 隆抗体，包括西妥昔单抗(爱必妥)、马妥珠单抗等。
成纤维细胞生长因子受体
FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3 血管生成方面 和FGFR-4
原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体 血管生成素受体
TRKA、TRKB和TRKC MET、RON ? TIEl、TIE2
神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生
• 已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪 氨酸激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关 系密切 。
酪氨酸蛋白激酶(PTK)分类
• 蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体 酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因 包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
作用靶点：EGFR。
医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期 或转移性非小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨 治疗局部晚期或转移性胰腺癌。
尼洛替尼( 达希纳)
开发公司：Novartis，2007年10月FDA批准上市。 作用靶点：EGFR。 医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者 不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。
受体酪氨酸激酶(RTKs)分类
家族
受体
表达位置
表皮生长因子受体 血管内皮细胞生长因子受体 血小板衍化生长因子受体 胰岛素受体
EGFR、HER2、HER3和 HER4 VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFRP3DGFR一α、PDGFR—β
胰岛素受体等
上皮细胞肿瘤 肝癌、肺癌、卵巢癌 上皮细胞肿瘤 血液系统肿瘤
血小板衍生生长因子受体
• 目前，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成 血管形成因子。
• 另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮 细胞参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生 成的作用。
伊马替尼（格列卫）
• 甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制 Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的 新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制 血小板衍生生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)的酪氨酸 激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
• 受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应 用的大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解RPTK及 其抑制剂。
受体酪氨酸激酶(RTKs)
• RTKs是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是酶， 能够同配 体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由 三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
• 为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。 • 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合
的竞争性抑制剂。 • 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，
从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长 、转移等，起到抗肿瘤的功效。
阻断磷酸基团由ATP向酪氨酸残基转移
• 单次跨膜的疏水α螺旋区、 • 含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性 • 的细胞内结构域。
RTKs的功能
• RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当 信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上 形成二聚体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷 酸化。磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可 能有 10～20种不同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几 种不同的信号转导途径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。
酪氨酸激酶抑制剂
九江市第一人民医院总院血液科
肿瘤药物发展
• 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来肿瘤的发病率呈上升 趋势 。抗肿瘤治疗自20世纪40年代发展至今为已有70余年的历 史, 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对 肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破， 抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物 研究，对肿瘤的化疗手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的 联合治疗。
传统化疗治疗的缺点
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对肿瘤细胞的非特异性杀伤
Hale Waihona Puke Baidu
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肿瘤细胞的耐药
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疗效提高不明显
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某些类型肿瘤的治疗力不从心
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毒副反应明显
分子靶向治疗
• 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异， • 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法 • 作用于肿瘤细胞特定的靶点， • 特异性地抑制肿瘤细胞的生长， • 促使肿瘤细胞凋亡。
血管内皮细胞生长因子受体