酪氨酸激酶抑制剂 KIppt课件
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酪氨酸激酶抑制剂TKI.
受体酪氨酸激酶(RTKs)分类
家族 表皮生长因子受体 血管内皮细胞生长因子受体 血小板衍化生长因子受体 胰岛素受体 成纤维细胞生长因子受体 原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体 血管生成素受体 白细胞酪氨酸激酶 受体 EGFR、HER2、HER3和HER4 VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3 PDGFR一α、PDGFR—β 胰岛素受体等 FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和 FGFR-4 TRKA、TRKB和TRKC MET、RON ? TIEl、TIE2 LTK、ALK 表达位置 上皮细胞肿瘤 肝癌、肺癌、卵巢癌 上皮细胞肿瘤 血液系统肿瘤 血管生成方面 神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生 传递增殖信号
由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究，对肿瘤的化疗
手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的联合治疗。
传统化疗治疗的缺点
• • • 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显
•
•
某些类型肿瘤的治疗力不从心
毒副反应明显
分子靶向治疗
• 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异， • 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法 • 作用于肿瘤细胞特定的靶点， • 特异性地抑制肿瘤细胞的生长， • 促使肿瘤细胞凋亡。
靶向治疗优势
• • • 对肿瘤的选择性杀伤作用 具有更高的疗效
•
• • •
对耐药性细胞的杀伤作用
具有非细胞毒性 具有调节作用和细胞稳定作用 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等
分子靶向治疗的靶点
•
• •
课件：生物学基础酪氨酸蛋白激酶
自身去磷酸化调节
酪氨酸蛋白激酶也可以通过自身去磷酸化反应调节其活性。 在去磷酸化反应中，磷酸基团从酪氨酸蛋白激酶的酪氨酸残 基上被移除，导致其活性降低。这种自我调节机制可以维持 酪氨酸蛋白激酶活性的稳定。
异构调节
剪接体调节
剪接体是一种对RNA转录后加工起重要作用的蛋白质复合体，可以通过对酪氨酸蛋白激酶mRNA的剪接修饰影响 其表达和活性。剪接体可以去除酪氨酸蛋白激酶mRNA中的内含子，从而产生不同长度的mRNA剪接异构体，影 响酪氨酸蛋白激酶的表达和活性。
酪氨酸蛋白激酶抑制剂可以抑制细胞增殖，通过干扰细胞周期进程和 诱导细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸蛋白激酶抑制剂的设计策略
结构生物学方法
通过研究酪氨酸蛋白激酶的结构和功能，设计出能够抑制其活性 的小分子抑制剂。
基于配体的方法
通过筛选小分子化合物库，寻找能够与酪氨酸蛋白激酶结合的抑 制剂。
基于结构的药物设计
02
酪氨酸蛋白激酶的作用：催化蛋 白质分子中的酪氨酸残基发生磷 酸化，从而改变蛋白质的活性。
酪氨酸蛋白激酶的结构
酪氨酸蛋白激酶由两部分组成：一个 是激酶结构域，另一个是调节结构域 。
激酶结构域主要负责催化磷酸化反应 ，调节结构域则负责调节激酶的活性 。
酪氨酸蛋白激酶的分类
根据结构和功能的不同，酪氨酸蛋白激酶可以分为受体型和非受体型两类。
抑制剂调节
存在一些小分子抑制剂可以抑制酪氨酸蛋白激酶的活性，这些抑制剂通常与酪氨 酸蛋白激酶的活性部位结合，从而抑制其催化活性。这些抑制剂通常用于研究酪 氨酸蛋白激酶在生物学中的作用以及潜在的药物开发。
03
酪氨酸蛋白激酶在细胞信号转导 中的作用
细胞信号转导概述
细胞信号转导定义
酪氨酸蛋白激酶也可以通过自身去磷酸化反应调节其活性。 在去磷酸化反应中，磷酸基团从酪氨酸蛋白激酶的酪氨酸残 基上被移除，导致其活性降低。这种自我调节机制可以维持 酪氨酸蛋白激酶活性的稳定。
异构调节
剪接体调节
剪接体是一种对RNA转录后加工起重要作用的蛋白质复合体，可以通过对酪氨酸蛋白激酶mRNA的剪接修饰影响 其表达和活性。剪接体可以去除酪氨酸蛋白激酶mRNA中的内含子，从而产生不同长度的mRNA剪接异构体，影 响酪氨酸蛋白激酶的表达和活性。
酪氨酸蛋白激酶抑制剂可以抑制细胞增殖，通过干扰细胞周期进程和 诱导细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸蛋白激酶抑制剂的设计策略
结构生物学方法
通过研究酪氨酸蛋白激酶的结构和功能，设计出能够抑制其活性 的小分子抑制剂。
基于配体的方法
通过筛选小分子化合物库，寻找能够与酪氨酸蛋白激酶结合的抑 制剂。
基于结构的药物设计
02
酪氨酸蛋白激酶的作用：催化蛋 白质分子中的酪氨酸残基发生磷 酸化，从而改变蛋白质的活性。
酪氨酸蛋白激酶的结构
酪氨酸蛋白激酶由两部分组成：一个 是激酶结构域，另一个是调节结构域 。
激酶结构域主要负责催化磷酸化反应 ，调节结构域则负责调节激酶的活性 。
酪氨酸蛋白激酶的分类
根据结构和功能的不同，酪氨酸蛋白激酶可以分为受体型和非受体型两类。
抑制剂调节
存在一些小分子抑制剂可以抑制酪氨酸蛋白激酶的活性，这些抑制剂通常与酪氨 酸蛋白激酶的活性部位结合，从而抑制其催化活性。这些抑制剂通常用于研究酪 氨酸蛋白激酶在生物学中的作用以及潜在的药物开发。
03
酪氨酸蛋白激酶在细胞信号转导 中的作用
细胞信号转导概述
细胞信号转导定义
酪氨酸酶抑制及激活作用动力学的分析.ppt
实验中尽可能了解其他同学的实验过程和实
3
验结果，如果可能结合起来一起进行分析。
2021/3/16
四、实验注意事项
1. 实验中，需要细心，要正确使用移液器 2. 一次性比色皿有方向性，使用时要注意 3. 实验结果分析、讨论须有自己的论点
2021/3/16
❖ 大量的研究表明，黑素细胞内黑色素的生物合成是一个由 酪氨酸酶催化体内酪氨酸羟化而启动的一系列生化反应： 体内酪氨酸在酪氨酸酶催化下生成 3,4-二羟基苯丙氨酸 即多巴，多巴进一步氧化生成多巴醌，多巴醌经多聚化反 应与氧化反应生成多巴色素，在多巴色素异构酶 作用下, 多巴色素羟化为5,6-二羟基吲哚羧酸, 脱羧成 5,6-二羟基 吲哚, 再在酪氨酸酶催化下氧化成 5,6-吲哚醌, 最后与其 它中间产物结合形成真黑色素。脱黑色素的形成其前部分 -由酪氨酸到多巴醌与真黑色素一致, 但在以后的反应中有 半胱氨酸参加, 产生Cys-多巴和 Cys-多巴醌, 通过关环､ 脱羧, 最后形成脱黑色素。
实验安排
3，抑制剂IC50的测试 改变样品溶液的剂量，分别
测试酶催化活性。可以通过稀 释的方式改变样品的浓度。
以没有加入样品的酶催化活 性OD/min值为100%，用抑 制百分数(指被抑制而失去活 力的百分数)表示不同浓度样 品对酶的抑制活性，作图求出 抑制50%时样品的浓度。
2021/3/16
实验安排
测试酶催化活性。可以通过稀 释的方式改变样品的浓度。
以没有加入样品的酶催化活 性OD/min值为100%，用激 活百分数(指被激活而增加活 力的百分数)表示不同浓度样 品对酶的激活活性，作图求出 最大激活活性时样品的浓度。
2021/3/16
实验安排
6，激活剂动力学的测试 适当选择2个不同的样品浓
课件生物学基础酪氨酸蛋白激酶
03
生物学作用
激活的MAPK能够进入细胞核并调节特定基因的表达，从而影响细胞
的生长、分化和凋亡等过程。
PI3K-Akt信号通路
PI3K-Akt信号通路概述
PI3K-Akt信号通路在细胞生长、存活和代谢中具有重要作用，尤其是在肿瘤、神经退行性 疾病和糖尿病等疾病中。
激活过程
当细胞受到生长因子、胰岛素或其他外部刺激时，酪氨酸蛋白激酶可激活PI3K，生成的 PIP3进一步激活Akt，最终导致Akt的激活。
酪氨酸蛋白激酶抑制剂的应用
总结词
酪氨酸蛋白激酶抑制剂在肿瘤、神经性疾病、心血管 疾病等治疗中具有广泛的应用前景。
详细描述
酪氨酸蛋白激酶抑制剂的应用范围广泛，涉及肿瘤、 神经性疾病、心血管疾病等多个领域。在肿瘤治疗中 ，酪氨酸蛋白激酶抑制剂可以抑制肿瘤细胞的生长和 扩散，提高肿瘤患者的生存率和生活质量。在神经性 疾病和心血管疾病的治疗中，酪氨酸蛋白激酶抑制剂 也可以发挥重要作用，如改善神经细胞的存活和心血 管系统的功能。
潜在的治疗靶点与挑战
总结词
酪氨酸蛋白激酶作为潜在的治疗靶点，仍面临许多挑战 和问题需要解决。
详细描述
虽然酪氨酸蛋白激酶作为潜在的治疗靶点备受关注，但 是其作为治疗靶点仍面临许多挑战和问题需要解决。首 先，酪氨酸蛋白激酶具有多种亚型和变异体，这增加了 治疗的难度和复杂性。其次，酪氨酸蛋白激酶抑制剂的 疗效和安全性需要进一步研究和验证。此外，酪氨酸蛋 白激酶抑制剂的耐药性问题也需要考虑和解决。
酪氨酸蛋白激酶的作用：催化蛋白质分子中的酪氨酸残基发 生磷酸化，从而改变蛋白质的活性。
酪氨酸蛋白激酶的结构
酪氨酸蛋白激酶由两部分组成：一个是激酶结构域，另一 个是调节结构域。
课件：生物学基础-酪氨酸蛋白激酶
PTK与疾病的关系
许多疾病都与PTK的异常表达或活性有关，如癌症、糖尿病、心血管疾病、免疫疾病等。因此，PTK成为了药物研发的重要靶点。
PTK在生物学中的重要性
PTK在许多生物学过程中都发挥着重要作用，如细胞增殖、分化、迁移、存活和凋亡等。它参与了多种信号通路的调控，如胰岛素、生长因子、细胞因子和免疫受体等信号通路。
酪氨酸蛋白激酶通常包含一个共同的功能区段，称为催化结构域，负责ATP结合和磷酸化反应。
结构域
结构特征
酪氨酸蛋白激酶的活性调节
02
酪氨酸蛋白激酶可以通过磷酸化或其他方式被激活，从而促进其催化反应的进行。
酶的激活
酪氨酸蛋白激酶可以被磷酸酶等酶类去磷酸化而失活，从而抑制其催化反应的进行。
酶的抑制
酪氨酸蛋白激酶可以将磷酸基团转移到特定的底物上，促进底物的活化或改变其功能。
磷酸化
磷酸酶可以将磷酸基团从底物上移除，使底物恢复其原始状态或功能。
去磷酸化
底物的浓度可以影响酪氨酸蛋白激酶的活性，当底物浓度较高时，酪氨酸蛋白激酶的活性增强。
底物浓度
抑制剂
基因表达调控
一些小分子物质或蛋白质可以与酪氨酸蛋白激酶结合，从而抑制其活性。
基因表达调控可以影响酪氨酸蛋白激酶的合成和表达，从而影PTK结构和功能的深入了解，越来越多的药物被开发出来以抑制其活性或调节其表达。这些药物在临床试验中显示出良好的疗效，为治疗多种疾病提供了新的选择。
谢谢您的观看
THANKS
课件：生物学基础-酪氨酸蛋白激酶
汇报人：
2023-12-21
酪氨酸蛋白激酶简介酪氨酸蛋白激酶的活性调节酪氨酸蛋白激酶在细胞信号转导中的作用酪氨酸蛋白激酶与人类疾病的关系总结与展望
许多疾病都与PTK的异常表达或活性有关，如癌症、糖尿病、心血管疾病、免疫疾病等。因此，PTK成为了药物研发的重要靶点。
PTK在生物学中的重要性
PTK在许多生物学过程中都发挥着重要作用，如细胞增殖、分化、迁移、存活和凋亡等。它参与了多种信号通路的调控，如胰岛素、生长因子、细胞因子和免疫受体等信号通路。
酪氨酸蛋白激酶通常包含一个共同的功能区段，称为催化结构域，负责ATP结合和磷酸化反应。
结构域
结构特征
酪氨酸蛋白激酶的活性调节
02
酪氨酸蛋白激酶可以通过磷酸化或其他方式被激活，从而促进其催化反应的进行。
酶的激活
酪氨酸蛋白激酶可以被磷酸酶等酶类去磷酸化而失活，从而抑制其催化反应的进行。
酶的抑制
酪氨酸蛋白激酶可以将磷酸基团转移到特定的底物上，促进底物的活化或改变其功能。
磷酸化
磷酸酶可以将磷酸基团从底物上移除，使底物恢复其原始状态或功能。
去磷酸化
底物的浓度可以影响酪氨酸蛋白激酶的活性，当底物浓度较高时，酪氨酸蛋白激酶的活性增强。
底物浓度
抑制剂
基因表达调控
一些小分子物质或蛋白质可以与酪氨酸蛋白激酶结合，从而抑制其活性。
基因表达调控可以影响酪氨酸蛋白激酶的合成和表达，从而影PTK结构和功能的深入了解，越来越多的药物被开发出来以抑制其活性或调节其表达。这些药物在临床试验中显示出良好的疗效，为治疗多种疾病提供了新的选择。
谢谢您的观看
THANKS
课件：生物学基础-酪氨酸蛋白激酶
汇报人：
2023-12-21
酪氨酸蛋白激酶简介酪氨酸蛋白激酶的活性调节酪氨酸蛋白激酶在细胞信号转导中的作用酪氨酸蛋白激酶与人类疾病的关系总结与展望
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂-PPT课件
路线三 何茂群，苗得足等在 2019 年报道的专利（ CN102584719A） ） 路线二Ⅱ
该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过氰基化，在和氯乙基乙醚反应， 该路线经过氰基化，和氯乙基甲醚反应，再经硝化，还原，然后和DMF硝化，还原，环合，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。 DMA反应，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。 优点：原料来源简单，合成较方便。 优点：1、避免了在反应中用到国家禁用、对环境污染大、后处理麻烦的 氯化试剂，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜等。 缺点：使用了国家禁止的氯化试剂 2、缩短了合成路线，提高了收率。
基于肿 瘤信号 传导机 制
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米
蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受 体酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其 原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
家族 表皮生长因子受体 受体 EGFR、HER2、HER3和 HER4 表达位置 上皮细胞肿瘤
胰岛素受体 血小板衍化生长因子受体
血管内皮细胞生长因子受体 成纤维细胞生长因子受体 原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体
胰岛素受体等 PDGFR一α 、PDGFR—β
VEGFR一1、VEGFR-2、 VEGFR-3 FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3 和FGFR-4。 TRKA、TRKB和TRKC MET、RON
切割方式二（B）
路线四 Jyothi Prasad 等在 2019 年报道的专利（ WO201906091 ） 路线五 Jyothi Prasad 等又在 09 年报道的专利（ US2009306377A1 ）进行工艺改进
该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（可直接买到）为原料，先 该路线以 6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，经水解，乙酰化保护羟 脱去6,7为上的甲基，保护羟基，氯代，和间氨基苯乙炔反应，然后脱去 基，对甲苯磺酰氯酰化，和间氨基苯乙炔反应，最后脱保护，和卤代乙基乙 保护，最后和卤代乙基甲醚反应得到产品。 醚反应得到产品。 优点：省去了成环一步，避免了前面路线中的硝化反应，降低了成本。 优点：避免使用了国家禁止的氯化试剂，如 SOCl2、（COCl）2等。 缺点：1、该路线先脱甲基再保护，后面还要脱保护，增加了反应的步骤， 缺点：跟上条线一样，经过保护脱保护过程，步骤长。 无形中降低了总产率。 2、氯化试剂依然没有避免。
间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议2024版解读PPT课件
不良反应处理
对于轻度不良反应，可通过调整药物剂量或对症治疗进行缓解。对于重度不良反应，应立即停药并采取相应 的治疗措施。
预防措施
在使用ALK抑制剂前，应对患者进行全面的评估，包括肝功能、肾功能、心电图等检查。同时，在治疗过程 中应密切监测患者的各项指标，及时发现并处理可能出现的不良反应。
05
专家观点与争议问题探讨
目的
制定针对ALK-TKI治疗晚期NSCLC的中国专家建议，为临床 医生提供规范化、个体化的治疗指导，改善患者生存质量。
国内外研究现状及发展趋势
01
国内研究现状
国内在ALK-TKI治疗晚期NSCLC领域已积累一定经验，多项临床研究证
实了其疗效和安全性，但仍存在诸多挑战和问题。
02
国外研究现状
国外在ALK-TKI治疗晚期NSCLC方面已取得显著进展，新型药物和联合
禁忌症
对于ALK阴性的非小细胞肺癌患者，或未经ALK检测的患者，不建议使用ALK抑制剂进行治疗。此外 ，对于妊娠期妇女和哺乳期妇女，也应避免使用此类药物。
治疗方案选择及调整策略
一线治疗方案
对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，一线治疗可选择克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等 ALK抑制剂进行治疗。
二线及后线治疗方案
不同ALK-TKIs药物之间在疗效和安全性方面存 在一定的差异，因此需要根据患者的具体情况 选择合适的药物进行治疗。
药物安全性及耐受性评估
ALK-TKIs药物的安全性及耐受性 良好，大多数患者能够耐受治疗
。
常见的不良反应包括恶心、呕吐 、腹泻、疲劳等，但多为轻度至 中度，且可通过调整药物剂量或
对症治疗进行缓解。
强调间变性淋巴瘤激酶酪氨酸 激酶抑制剂（ALK-TKIs）在晚 期非小细胞肺癌治疗中的重要
对于轻度不良反应，可通过调整药物剂量或对症治疗进行缓解。对于重度不良反应，应立即停药并采取相应 的治疗措施。
预防措施
在使用ALK抑制剂前，应对患者进行全面的评估，包括肝功能、肾功能、心电图等检查。同时，在治疗过程 中应密切监测患者的各项指标，及时发现并处理可能出现的不良反应。
05
专家观点与争议问题探讨
目的
制定针对ALK-TKI治疗晚期NSCLC的中国专家建议，为临床 医生提供规范化、个体化的治疗指导，改善患者生存质量。
国内外研究现状及发展趋势
01
国内研究现状
国内在ALK-TKI治疗晚期NSCLC领域已积累一定经验，多项临床研究证
实了其疗效和安全性，但仍存在诸多挑战和问题。
02
国外研究现状
国外在ALK-TKI治疗晚期NSCLC方面已取得显著进展，新型药物和联合
禁忌症
对于ALK阴性的非小细胞肺癌患者，或未经ALK检测的患者，不建议使用ALK抑制剂进行治疗。此外 ，对于妊娠期妇女和哺乳期妇女，也应避免使用此类药物。
治疗方案选择及调整策略
一线治疗方案
对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，一线治疗可选择克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等 ALK抑制剂进行治疗。
二线及后线治疗方案
不同ALK-TKIs药物之间在疗效和安全性方面存 在一定的差异，因此需要根据患者的具体情况 选择合适的药物进行治疗。
药物安全性及耐受性评估
ALK-TKIs药物的安全性及耐受性 良好，大多数患者能够耐受治疗
。
常见的不良反应包括恶心、呕吐 、腹泻、疲劳等，但多为轻度至 中度，且可通过调整药物剂量或
对症治疗进行缓解。
强调间变性淋巴瘤激酶酪氨酸 激酶抑制剂（ALK-TKIs）在晚 期非小细胞肺癌治疗中的重要
间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议2024版解读PPT课件
研究ALK-TKIs与其 他治疗手段的联合应 用，如免疫治疗、化 疗等。
对临床实践的指导意义
为医生提供ALK-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的 规范化建议。
帮助医生制定个体化的治疗方案，提高患者的 生存质量和预后。
促进多学科合作，共同推动晚期非小细胞肺癌 的诊疗水平提升。
THANK治疗 晚期非小细胞肺癌中国专家建议 （2024版）解读
汇报人：xxx 2024-03-13
目录
• 引言 • 晚期非小细胞肺癌概述 • 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂介绍 • 中国专家建议2024版核心内容解读 • 临床实践中的挑战与对策 • 总结与展望
01
引言
背景与目的
药物种类与特点
第一代ALK-TKIs
如克唑替尼，具有良好的疗效和耐受性，但部分患者可能出现耐 药。
第二代ALK-TKIs
如阿来替尼、布加替尼等，具有更强的ALK抑制作用和更广的抗肿 瘤谱，对部分克唑替尼耐药的患者仍有效。
第三代ALK-TKIs
如劳拉替尼，对多种ALK耐药突变具有抑制作用，为ALK阳性 NSCLC患者提供了更多的治疗选择。
04
中国专家建议2024版核心内容 解读
患者筛选标准与评估方法
筛选标准
患者应为晚期非小细胞肺癌，且经过基因检测确认为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性。同时，患者需满足一定的 体能状态和器官功能要求，以耐受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。
评估方法
采用影像学检查（如CT、MRI等）评估肿瘤大小和转移情况，结合患者临床症状和体能状态进行综合评估。定期 进行血常规、生化指标等实验室检查，以监测治疗反应和副作用。
鳞癌
鳞癌在NSCLC中的比例仅次于腺癌，其组织形态多样，包 括角化型、非角化型和基底细胞样型等。鳞癌的生长速度 较慢，但容易侵犯周围组织和器官。
非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(英文)[]精品PPT课件
![非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(英文)[]精品PPT课件](https://img.taocdn.com/s3/m/a286e499aa00b52acfc7caad.png)
Ligand EGFR
PTEN
PI3-K pY
pY
STAT3
AKT
pY GRB2
EGFR-TK
SOS RAS RAF
MEK
Proliferation/ maturation
Gene transcription Cell-cycle progression
PP
DNA
Myc
Cyclin
JunFos
D1
Myc
IDEAL 2 (n=216) >2 prior regimens
Gefitinib 250 mg/day
Gefitinib 500 mg/day
Primary endpoints
Objective tumour response Symptom improvement
(IDEAL 2) Safety (IDEAL 1)
Epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor in non-
small-cell lung cancer
Yuh-Min Chen, MD, PhD. Chest Dept., Taipei VGH
2020/10/14
YMC
1
Activation of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK): a pivotal driver of carcinogenesis
Cyclin D1
MAPK
Survival (anti-apoptosis)
2020/10/14
Chemotherapy/
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂抑制剂引发的出血机制PPT
A2A激活增强了伊布替尼的抗血小板作用
A2A受体激活机制
伊布替尼和阿卡替尼中加入腺苷衍生物，A2A激活使环磷酸腺苷和PKA增加，VASP磷酸化增加 。
A2A受体在血小板中的作用
血小板表达腺苷受体2A（adenosine receptors，A2A）和A2B。腺苷具有免疫抑制作用，是 血小板活性的抑制剂。
02.
血小板数目的减少与出血风险增 加伊布替尼引起血小板减少的发生率为
18%。
03.
血小板计数降低与大出血的关系
血小板的主要功能是凝血和止血，血 小板数目的减少，出血风险随之增加 。
降低FVIII和vWF的活性水平
FVIII和vWF的作用
FVIII和vWF在血液凝固过程中起到关 键作用，保护FVIII免受蛋白水解，延 长其在循环中的寿命。
BTK抑制剂的恢复使用
手术后1～3天，可考虑重新恢复使用 BTK抑制剂。
围手术期出血风险的评估与监测
需密切关注患者的出血体征，定期监 测血小板计数和聚集功能的变化，以 预测出血事件的发生。
Байду номын сангаас
抗血小板药物使用管理
抗血小板药物使用的管理
抗血小板药物使用的禁忌症
对于近期发生心脑血管病史事件， 或心脑血管高危患者应避免使用 BTK抑制剂。
由于其脱靶效应导致多种不良事件的发生
01
BTK抑制剂的脱靶效应
BTK抑制剂在治疗过程中可能对非目标位点 产生作用，导致不良事件的发生。
02
BTK抑制剂导致的出血反应
BTK抑制剂能影响血小板功能、血小板计数 和部分凝血因子活性水平，引发出血。
03
BTK抑制剂引起的不良事件的管理
医生与患者需对BTK抑制剂相关的不良事 件有充分认识，并定期监测相关指标，预 测并防止出血事件的发生。
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• 单次跨膜的疏水α螺旋区、 • 含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性 • 的细胞内结构域。
RTKs的功能
• RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当 信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上 形成二聚体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷 酸化。磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可 能有 10～20种不同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几 种不同的信号转导途径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。
• 已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪 氨酸激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关 系密切 。
酪氨酸蛋白激酶(PTK)分类
• 蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体 酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因 包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
• 受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应 用的大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解RPTK及 其抑制剂。
受体酪氨酸激酶(RTKs)
• RTKs是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是酶， 能够同配 体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由 三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、
作用靶点：EGFR。
医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期 或转移性非小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨 治疗局部晚期或转移性胰腺癌。
尼洛替尼( 达希纳)
开发公司：Novartis，2007年10月FDA批准上市。 作用靶点：EGFR。 医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者 不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。
吉非替尼（易瑞沙）
• 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制 剂。 2003年5月获FDA批准上市。
• 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移 性非小细胞肺癌(NSCLC)。
厄洛替尼（特罗凯）
特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在2004年11月及2005 年9月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。
受体酪氨酸激酶(RTKs)分类
家族
受体
表达位置
表皮生长因子受体 血管内皮细胞生长因子受体 血小板衍化生长因子受体 胰岛素受体
EGFR、HER2、HER3和 HER4 VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFRP3DGFR一α、PDGFR—β
胰岛素受体等
上皮细胞肿瘤 肝癌、肺癌、卵巢癌 上皮 Nhomakorabea胞肿瘤 血液系统肿瘤
成纤维细胞生长因子受体
FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3 血管生成方面 和FGFR-4
原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体 血管生成素受体
TRKA、TRKB和TRKC MET、RON ? TIEl、TIE2
神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
• 为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。 • 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合
的竞争性抑制剂。 • 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，
从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长 、转移等，起到抗肿瘤的功效。
阻断磷酸基团由ATP向酪氨酸残基转移
传统化疗治疗的缺点
•
对肿瘤细胞的非特异性杀伤
•
肿瘤细胞的耐药
•
疗效提高不明显
•
某些类型肿瘤的治疗力不从心
•
毒副反应明显
分子靶向治疗
• 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异， • 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法 • 作用于肿瘤细胞特定的靶点， • 特异性地抑制肿瘤细胞的生长， • 促使肿瘤细胞凋亡。
白细胞酪氨酸激酶
LTK、ALK
传递增殖信号
表皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤 修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向 EGFR药物已成为肿瘤治疗的新热点。
• 靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替 尼（特罗凯 ）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克 隆抗体，包括西妥昔单抗(爱必妥)、马妥珠单抗等。
靶向治疗优势
•
•
对肿瘤的选择性杀伤作用
•
具有更高的疗效
•
对耐药性细胞的杀伤作用
•
具有非细胞毒性
•
具有调节作用和细胞稳定作用
•
与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等
分子靶向治疗的靶点
•
细胞受体
信号转导
•
•
细胞周期
血管生成
酪氨酸蛋白激酶(PTK)
• PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增 殖和分化有关的信号途径。 80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可 以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。
酪氨酸激酶抑制剂
九江市第一人民医院总院血液科
肿瘤药物发展
• 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来肿瘤的发病率呈上升 趋势 。抗肿瘤治疗自20世纪40年代发展至今为已有70余年的历 史, 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对 肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破， 抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物 研究，对肿瘤的化疗手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的 联合治疗。
血小板衍生生长因子受体
• 目前，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成 血管形成因子。
• 另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮 细胞参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生 成的作用。
伊马替尼（格列卫）
• 甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制 Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的 新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制 血小板衍生生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)的酪氨酸 激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
血管内皮细胞生长因子受体
RTKs的功能
• RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当 信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上 形成二聚体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷 酸化。磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可 能有 10～20种不同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几 种不同的信号转导途径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。
• 已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪 氨酸激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关 系密切 。
酪氨酸蛋白激酶(PTK)分类
• 蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体 酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因 包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
• 受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应 用的大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解RPTK及 其抑制剂。
受体酪氨酸激酶(RTKs)
• RTKs是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是酶， 能够同配 体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由 三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、
作用靶点：EGFR。
医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期 或转移性非小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨 治疗局部晚期或转移性胰腺癌。
尼洛替尼( 达希纳)
开发公司：Novartis，2007年10月FDA批准上市。 作用靶点：EGFR。 医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者 不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。
吉非替尼（易瑞沙）
• 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制 剂。 2003年5月获FDA批准上市。
• 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移 性非小细胞肺癌(NSCLC)。
厄洛替尼（特罗凯）
特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在2004年11月及2005 年9月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。
受体酪氨酸激酶(RTKs)分类
家族
受体
表达位置
表皮生长因子受体 血管内皮细胞生长因子受体 血小板衍化生长因子受体 胰岛素受体
EGFR、HER2、HER3和 HER4 VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFRP3DGFR一α、PDGFR—β
胰岛素受体等
上皮细胞肿瘤 肝癌、肺癌、卵巢癌 上皮 Nhomakorabea胞肿瘤 血液系统肿瘤
成纤维细胞生长因子受体
FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3 血管生成方面 和FGFR-4
原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体 血管生成素受体
TRKA、TRKB和TRKC MET、RON ? TIEl、TIE2
神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
• 为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。 • 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合
的竞争性抑制剂。 • 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，
从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长 、转移等，起到抗肿瘤的功效。
阻断磷酸基团由ATP向酪氨酸残基转移
传统化疗治疗的缺点
•
对肿瘤细胞的非特异性杀伤
•
肿瘤细胞的耐药
•
疗效提高不明显
•
某些类型肿瘤的治疗力不从心
•
毒副反应明显
分子靶向治疗
• 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异， • 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法 • 作用于肿瘤细胞特定的靶点， • 特异性地抑制肿瘤细胞的生长， • 促使肿瘤细胞凋亡。
白细胞酪氨酸激酶
LTK、ALK
传递增殖信号
表皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤 修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向 EGFR药物已成为肿瘤治疗的新热点。
• 靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替 尼（特罗凯 ）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克 隆抗体，包括西妥昔单抗(爱必妥)、马妥珠单抗等。
靶向治疗优势
•
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对肿瘤的选择性杀伤作用
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具有更高的疗效
•
对耐药性细胞的杀伤作用
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具有非细胞毒性
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具有调节作用和细胞稳定作用
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与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等
分子靶向治疗的靶点
•
细胞受体
信号转导
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细胞周期
血管生成
酪氨酸蛋白激酶(PTK)
• PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增 殖和分化有关的信号途径。 80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可 以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。
酪氨酸激酶抑制剂
九江市第一人民医院总院血液科
肿瘤药物发展
• 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来肿瘤的发病率呈上升 趋势 。抗肿瘤治疗自20世纪40年代发展至今为已有70余年的历 史, 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对 肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破， 抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物 研究，对肿瘤的化疗手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的 联合治疗。
血小板衍生生长因子受体
• 目前，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成 血管形成因子。
• 另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮 细胞参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生 成的作用。
伊马替尼（格列卫）
• 甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制 Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的 新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制 血小板衍生生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)的酪氨酸 激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
血管内皮细胞生长因子受体