肺癌脑转移的药物治疗
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NSCLC
NSCLC
Barlesi et al. 43 NSCLC
2014年CSCO年会 厦门
转移瘤存在部分血脑屏障完整的组织
不同影像学对同一颅内病灶的分析显示的病变范围不同，18F-DOPA PET-CT (A), T1-CE MRI (B), and T2-FLAIR MRI (C) A, PET-CT标准
T/N > 2.0.
Neuro Oncol 2013;15wenku.baidu.com1058-1067
内容
血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响 非小细胞肺癌脑转移的治疗
✓化疗药物 ✓EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替
尼 ✓ ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alectinib ✓抗血管生成药物：贝伐珠单抗
脑转移瘤化疗的治疗疗效
一线治疗：颅内颅外有效率相似
Author N Selection
脑屏障的结构
脑屏障由以下3部分组成： a.血-脑屏障；(低通透) b.血-脑脊液屏障；(低通透) c.脑脊液-脑屏障；(高通透)
AS: 星形胶质细胞；N: 神经元；CSF: 脑脊液
脑脊液与脑组织细胞外 液成分相似
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）
星形胶质细胞 基底膜
周细胞 内皮细胞
Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63
TKI在脑脊液中的浓度低于血浆的1/10
8% 7%
7%
6%
5%
4.50%
4%
6.3%
5.1%
4.04%
3%
2%
1%
1.30%
1%
0% 厄洛替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 吉非替尼 吉非替尼 埃克替尼
Treatment
Brain Lung
MST
RR (%) RR(%) (months)
Cortes et al. 26 NSCLC
Fujita et al 30
Cotto et al 31
Minotti et al 23
Franciosi et al
43
Robinet et al. 76
NSCLC NSCLC NSCLC
✓ 血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间 衔接得十分紧密，不像其他组织的 血管内皮细胞那样有较大的缝隙； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外 有个基底膜，这个膜是连续的； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的 85%都被神经胶质细胞的终足所包 围 ✓ 脑血管障壁几乎不让所有的物质
通过，除了氧气、二氧化碳和血 糖； ✓ 大部分的药和蛋白质由于分子结 构过大，一般无法通过。
NSCLC脑转移患者的预后较差
治疗选择
支持治疗+糖皮质激素 全脑放疗（多发病灶） 手术or 立体定向放疗（SRS)
（1-3个病灶） 化疗药物
靶向药物（EGFR-TKI）
中位生存时间（MST) 2个月 6个月
9.4-10个月
5-8个月 18个月
内容
血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响 非小细胞肺癌脑转移的治疗
出现；
NSCLC脑转移发生率高到低： 1. 腺癌 2. 大细胞未分化癌 3. 鳞癌
1.American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2011. 2. Langer CJ, et al. J Clin Oncol 2005; 23:6207-6219
3.Zabel A, et al. Lung Cancer 2004; 45 (Suppl. 2):S247-S252.
1.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院 7.华西医院
1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608
✓化疗药物 ✓EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替
尼 ✓ ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alectinib ✓抗血管生成药物：贝伐珠单抗
内容
血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响 非小细胞肺癌脑转移的治疗
✓化疗药物 ✓EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替
尼 ✓ ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alectinib ✓抗血管生成药物：贝伐珠单抗
非小细胞肺癌脑转移的药物治疗
肺癌脑转移发生率很高
男 肺和支气管癌 28%
前列腺癌 11% 结直肠癌 8%
胰腺癌 6% 白血病 4%
女 肺和支气管癌 26%
乳腺癌 15% 结直肠癌 9%
胰腺癌 7% 卵巢癌 6%
脑转移是肺癌常见的转移部位， 也是患者致死的主要原因之一。 ✓ 10%的患者就诊时出现； ✓ 25-40%的患者治疗过程中
肿瘤大小、N分期、细胞类型与NSCLC脑转移
P=0.001
P=0.001
P=0.017
Mujoomdar A, et al. Radiology. 2007;242(3):882-8.
NSCLC脑转移患者的临床症状
Mujoomdar A, et al. Radiology. 2007;242(3):882-8.
转移瘤血脑屏障完整性破坏
结肠癌裸鼠模型
a,b 肿瘤小于1mm， 荧光位于血管内；
c,d 肿瘤大于 4mm，荧光成弥散性分布，周围脑实质血脑屏
2014年CS障CO年仍会然存厦在门
Isaiah J Fidler, et al.2012
转移瘤血脑屏障得到破坏
紫杉醇的药物分布浓度，包括瘤体中心，瘤体边缘，瘤体周围正 常脑组织；A. 为胶质瘤，B为转移性黑色素瘤，瘤体边缘的药物 浓度为胶质瘤的2.46倍（P=0.03）
NSCLC
Barlesi et al. 43 NSCLC
2014年CSCO年会 厦门
转移瘤存在部分血脑屏障完整的组织
不同影像学对同一颅内病灶的分析显示的病变范围不同，18F-DOPA PET-CT (A), T1-CE MRI (B), and T2-FLAIR MRI (C) A, PET-CT标准
T/N > 2.0.
Neuro Oncol 2013;15wenku.baidu.com1058-1067
内容
血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响 非小细胞肺癌脑转移的治疗
✓化疗药物 ✓EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替
尼 ✓ ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alectinib ✓抗血管生成药物：贝伐珠单抗
脑转移瘤化疗的治疗疗效
一线治疗：颅内颅外有效率相似
Author N Selection
脑屏障的结构
脑屏障由以下3部分组成： a.血-脑屏障；(低通透) b.血-脑脊液屏障；(低通透) c.脑脊液-脑屏障；(高通透)
AS: 星形胶质细胞；N: 神经元；CSF: 脑脊液
脑脊液与脑组织细胞外 液成分相似
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）
星形胶质细胞 基底膜
周细胞 内皮细胞
Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63
TKI在脑脊液中的浓度低于血浆的1/10
8% 7%
7%
6%
5%
4.50%
4%
6.3%
5.1%
4.04%
3%
2%
1%
1.30%
1%
0% 厄洛替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 吉非替尼 吉非替尼 埃克替尼
Treatment
Brain Lung
MST
RR (%) RR(%) (months)
Cortes et al. 26 NSCLC
Fujita et al 30
Cotto et al 31
Minotti et al 23
Franciosi et al
43
Robinet et al. 76
NSCLC NSCLC NSCLC
✓ 血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间 衔接得十分紧密，不像其他组织的 血管内皮细胞那样有较大的缝隙； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外 有个基底膜，这个膜是连续的； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的 85%都被神经胶质细胞的终足所包 围 ✓ 脑血管障壁几乎不让所有的物质
通过，除了氧气、二氧化碳和血 糖； ✓ 大部分的药和蛋白质由于分子结 构过大，一般无法通过。
NSCLC脑转移患者的预后较差
治疗选择
支持治疗+糖皮质激素 全脑放疗（多发病灶） 手术or 立体定向放疗（SRS)
（1-3个病灶） 化疗药物
靶向药物（EGFR-TKI）
中位生存时间（MST) 2个月 6个月
9.4-10个月
5-8个月 18个月
内容
血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响 非小细胞肺癌脑转移的治疗
出现；
NSCLC脑转移发生率高到低： 1. 腺癌 2. 大细胞未分化癌 3. 鳞癌
1.American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2011. 2. Langer CJ, et al. J Clin Oncol 2005; 23:6207-6219
3.Zabel A, et al. Lung Cancer 2004; 45 (Suppl. 2):S247-S252.
1.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院 7.华西医院
1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608
✓化疗药物 ✓EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替
尼 ✓ ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alectinib ✓抗血管生成药物：贝伐珠单抗
内容
血脑屏障对脑转移瘤治疗的影响 非小细胞肺癌脑转移的治疗
✓化疗药物 ✓EGFR-TKIs药物:厄洛替尼、吉非替尼、埃克替
尼 ✓ ALK-TKIs药物：克唑替尼、 Alectinib ✓抗血管生成药物：贝伐珠单抗
非小细胞肺癌脑转移的药物治疗
肺癌脑转移发生率很高
男 肺和支气管癌 28%
前列腺癌 11% 结直肠癌 8%
胰腺癌 6% 白血病 4%
女 肺和支气管癌 26%
乳腺癌 15% 结直肠癌 9%
胰腺癌 7% 卵巢癌 6%
脑转移是肺癌常见的转移部位， 也是患者致死的主要原因之一。 ✓ 10%的患者就诊时出现； ✓ 25-40%的患者治疗过程中
肿瘤大小、N分期、细胞类型与NSCLC脑转移
P=0.001
P=0.001
P=0.017
Mujoomdar A, et al. Radiology. 2007;242(3):882-8.
NSCLC脑转移患者的临床症状
Mujoomdar A, et al. Radiology. 2007;242(3):882-8.
转移瘤血脑屏障完整性破坏
结肠癌裸鼠模型
a,b 肿瘤小于1mm， 荧光位于血管内；
c,d 肿瘤大于 4mm，荧光成弥散性分布，周围脑实质血脑屏
2014年CS障CO年仍会然存厦在门
Isaiah J Fidler, et al.2012
转移瘤血脑屏障得到破坏
紫杉醇的药物分布浓度，包括瘤体中心，瘤体边缘，瘤体周围正 常脑组织；A. 为胶质瘤，B为转移性黑色素瘤，瘤体边缘的药物 浓度为胶质瘤的2.46倍（P=0.03）