合成苯妥英钠的方法
药物合成教学资料苯妥英钠的制备PPT课件
苯妥英钠的制备方法
取5g二苯酮和8g尿素,置于250ml圆底烧瓶中,加入50ml乙醇和 12g氢氧化钠的水溶液(12g氢氧化钠溶于30ml水中),安装回流冷 凝管,加热回流4h,至反应液呈透明状,冷却,用10%盐酸酸化至刚果 红试纸呈酸性,即有白色固体析出,抽滤,用少量冷水洗涤,得粗品.将 粗品溶于50ml沸水中,加活性炭脱色,趁热过滤,滤液冷却后析出结 晶,过滤,干燥,得苯妥英钠,测熔点,计算产率.
加深了对药物合成的理解
通过实验操作，我们对药物合成的原理、步骤和注意事项有了更深 刻的理解。
提高了实验技能
在实验过程中，我们不断练习和提高了实验技能，如称量、溶解、 搅拌、过滤等。
实验总结与心得体会
实验成功制备了苯妥英钠
通过本次实验，我们成功合成了苯妥英钠，掌握了其合成方法和 操作技巧。
加深了对药物合成的理解
显示出目标产物的特征峰等。
实验条件优化
讨论实验过程中可能影响产物性 质和产量的因素，如反应温度、 反应时间、原料配比等，并提出
优化建议。
副反应与杂质分析
分析实验中可能出现的副反应和 杂质，以及它们对产物性质和产
量的影响。
实验成功与失败原因分析
01
02
03
成功原因分析
总结实验成功的关键因素， 如合理的实验设计、准确 的实验操作、优质的原料 和试剂等液中与脲缩合生成二苯乙醇酸，再与氢氧化钠成盐得到苯 妥英钠。
以甲苯为原料
经与金属钠反应增加了苄基负离子活性后，再与氰乙酸乙酯缩合 生成氰乙酰苄酯。然后经碱性水解；酸化得到苯乙酸。最后与脲 缩合；碱化制得苯妥英钠。
苯妥英钠精制的原理
苯妥英钠精制的原理苯妥英钠（Phenobarbital sodium）是一种镇静催眠药，广泛用于治疗癫痫、失眠、焦虑和肌肉痉挛等症状。
苯妥英钠的精制过程是指将合成的苯妥英钠产品进行纯化和提纯，以获得纯度高、无杂质的药物。
苯妥英钠精制的主要原理包括以下几个方面：1. 结晶纯化：苯妥英钠合成后，一般以无水苯妥英为原料进行结晶纯化。
过程中常用的溶剂是丙酮、醚类溶剂或水溶液等。
通过逐渐加热和冷却，苯妥英钠溶液中的苯妥英钠分子逐渐结晶，形成苯妥英钠晶体。
晶体可通过过滤或离心等手段分离出来，其中的杂质随溶剂一同被去除。
2. 洗涤纯化：结晶纯化后，苯妥英钠晶体常含有一定量的杂质，如有机溶剂残留、无机盐类、重金属离子等。
为了去除这些杂质，可进行洗涤纯化。
常用的洗涤剂有醇类、乙醚、无水酒精等有机溶剂，以及纯化水等。
洗涤时，苯妥英钠晶体与洗涤剂混合充分搅拌，并通过过滤或离心等手段分离，从而除去晶体表面的杂质。
3. 干燥纯化：洗涤后的苯妥英钠晶体中仍然含有一定量的水分和残留溶剂。
水分对苯妥英钠的稳定性和质量产生不利影响，残留溶剂可能导致药物溶解度和纯度降低。
因此，对洗涤后的苯妥英钠晶体进行干燥纯化是必要的。
干燥纯化过程中通常采用真空干燥器或高温干燥箱，以蒸发晶体中的水分和残留溶剂，得到干燥的苯妥英钠晶体。
4. 终点检测：苯妥英钠精制的最后一步是对纯化后的苯妥英钠进行终点检测。
终点检测包括理化性质的检测和质量控制的检测。
理化性质的检测可以分析苯妥英钠的纯度、含水量、溶解度、熔点、颜色等指标。
质量控制的检测通常包括含量测定、微生物检测、残留溶剂检测等，以确保苯妥英钠的安全性和质量。
综上所述，苯妥英钠精制的原理主要包括结晶纯化、洗涤纯化、干燥纯化和终点检测。
通过这一系列的步骤，可以去除原料中的杂质和有害物质，提高苯妥英钠的纯度和质量，从而增强药物的疗效和安全性。
苯妥英的合成
6.氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂代 替？ 在第一步反应中，可作为氧化剂的试剂很多， 如在水溶液中可用 HNO3.KMnO4.H+.CuSO4等。有机溶剂可 用DMSO.CH2CL2等是腐蚀严重，收 率低。本法采用的方法避免了这些不足，尤 其改善了传统工业中用HNO3氧化产生大量 腐蚀性气体的不足。
经过安息香缩合生成 2- 羟基二苯乙酮，再经 氧化得到二苯基乙二酮，后者在碱性条件下 发生二苯羟乙酸型重排，并与脲反应形成苯 妥英钠，经酸化、得到苯妥英产物 。
二苯乙二酮的制备
工艺方法介绍 由 2- 羟基二苯乙酮制备二苯乙二酮的过程， 是将羟基转化为羰基的氧化反应过程，由于 原料的羟基处于羰基和苯环的邻位，经过氧 化后分子中可形成大的共轭体系，所以该氧 化反应比较容易发生。
将二苯基乙二酮2g、尿素1.14g、置于100毫升三口烧 瓶中，加入20%氢氧化钠溶液6mL，95%乙醇10mL， 回流反应1小时，反应结束后倾入75毫升冷水，放置半 小时待沉淀完全，滤去黄色的二苯乙炔二脲沉淀，滤 液用15%盐酸酸化至PH=6，待沉淀完全析出，抽滤， 水洗，干燥得到白色苯妥英，如果产品颜色较深，应 重新溶于碱液后，加活性炭煮沸10MIN左右，冷却后 ，再酸化得白色针状结晶，mp：295~298℃。
苯妥英合成工艺路线选择
（一）苯妥英钠的结构与性质 苯妥英钠（Phenyltoin Sodium）的化学名为5, 5-二苯基-2, 4-咪唑二酮（5, 5-Diphenyl-2, 4imidazolidinedione ）。 结构如下：
1.较常见的有行为改变，笨拙或步态不稳，思维混乱、持 续性眼球震颤、发作次数增多，精神改变，肌力减弱，发 音不清，手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小脑中毒 所致的不正常兴奋、神经质或烦躁易怒，齿龈肿胀、出血， 多毛； 2.较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA减少），发热或 皮疹（不能耐受或过敏）； 3.罕见的反应有尿色发暗，大便色淡，食欲减退，严重的 胃痛，眼或皮肤发黄（肝炎或肝汁郁积性黄疸），骨折、 骨质异常或生长缓慢（维生素D和钙代谢紊乱）、咽痛和 发热（粒细胞缺失或不能耐药）、出血或瘀斑（血小板减 少）； 过量的症状有视力模糊或复视，笨拙或行走不稳和蹒跚， 精神混乱，严重的眩晕或嗜睡，幻觉，恶心，语言不清。
苯妥英钠的合成
本实验由苯甲醛在维生素B1作催化剂及碱性条件下进行安息香缩合得到安息香, 然后在酸性条件下用三氯化铁氧化安息香制取二苯乙二酮,二苯乙二酮与尿素在 碱性条件下反应得到苯妥英,再由苯妥英与氢氧化钠反应成盐得到苯妥英钠。
加热回流 油状物消失 边加边搅拌 滤液 30min 倒入120ml水中 抽滤
15％盐酸 pH 4-5
红外灯下 少量水洗 干燥
析出结晶
注意事项
尿素量可适当加大。 碱性较强时，脲及生成的苯妥英钠易于水解，可通过降低溶液的极性来增加其稳
定性。 浓盐酸调节pH值不要小于3，否则在强酸条件下会破坏产物结构。
第一次实验：安息香缩合反应（安息香的制备）
安息香缩合反应一般采用氰化钾（钠）作催化剂，是在碳负离子作用下，两分子苯 甲醛缩合生成二苯羟乙酮。但氰化物是剧毒品，易对人体危害，操作困难，且“三废” 处理困难。
20世纪70年代后，开始采用辅酶维生素B1(盐酸硫胺)代替氰化物作催化剂进行缩合 反应。以维生素B1作催化剂具有操作简单，节省原料，耗时短，污染轻等特点。但是反 应需要在冰水浴中操作，而且反应收率往往比较低。
量抽干。
第二次实验 氧化反应（二苯乙二α-二酮即二苯乙二酮。 二苯乙二酮是一种黄色针状晶体，能吸收紫外光。用做紫外线固化树脂
的光感剂、印刷油墨组分、有机合成试剂，用以制取杀虫剂等。常用于 安息香制备二苯乙二酮的方法有硝酸氧化或在硫酸铜、吡啶水溶液中空 气氧化等。本次实验，我们采用三氯化铁为氧化剂氧化安息香制备二苯 乙二酮。
1. 原料规格及用量配比
实验五--苯妥英钠制备
实验五 苯妥英钠（PHenytoin Sodium ）的合成一、 实验目的1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B 1为催化剂进行反应的机理和实验方法。
2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。
二、 实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英。
合成路线如下：表1 化合物理化性质CH C OOHHNO 3C C OO1.H NCONH ,NaOH2.HClHN NHC 6H 5C 6H 5OO2NC 6H 5C 6H 5O HNONa O三、实验材料与设备表2 玻璃仪器及规格名称规格数量锥形瓶250ml 1冰水浴缸-- 1漏斗-- 1三颈瓶100ml 1球形冷凝管-- 1 干燥管（连有导气管）-- 1量筒100ml 1量筒50ml 1烧杯250ml 2烧杯50ml 若干抽滤瓶-- 1滴管1ml 2表3 设备型号及规格设备名称型号厂家电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司真空干燥箱DZF-6020 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司表4 试剂及规格名称厂家规格用量苯甲醛天津市大茂化学试剂厂分析纯22.5ml 硝酸浙江三鹰化学试剂有限分析纯20ml四．实验操作步骤（一）安息香的制备1.于锥形瓶内加入VB 1 6g 、水30 mL 、无水乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷却）。
不时摇动，待VB 1溶解，加入2mol/L 的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL ，快速加入新蒸馏的苯甲醛22.5 mL ，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min ，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。
苯妥英钠(PHenytoin Sodium)的合成
苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成HNONaNOC15H11O2N2Na 274.2苯妥英钠又名大伦丁钠。
化学名为5，5－二苯基－2，4－咪唑烷二酮钠盐（5，5－diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium）本品为白色粉末，无臭、味苦。
微有吸湿性，在空气中渐渐吸收CO2，分解成苯妥英，水溶液呈碱性反应，常因部分水解而发生浑浊。
本品易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
苯妥英钠为抗癫痫药物，为治疗癫痫大发作和部分发作的首选药物；还用于治疗三叉神经痛和坐骨神经痛，此外尚用于治疗心律失常和高血压等。
一、实验目的1. 掌握苯妥英钠的制备方法，包括安息香缩合，二苯乙二酮的制备及其与尿素缩合后经重排反应生成苯妥英钠的全过程。
2. 掌握安息香缩合维生素B1为催化剂实验方法。
3. 熟悉本品的鉴别反应。
二、实验原理本品的制备是以苯甲醛为原料，在维生素B1或NaCN存在下，经安息香缩合，生成苯甲酰苯甲醇，后者经浓硝酸氧化生成二苯乙二酮，再与尿素在碱液中加热缩合，可能经二苯羟乙酸型重排及缩合，生成苯妥英，再与氢氧化钠成盐后得到苯妥英钠。
合成路线如下：1.安息香缩合反应（安息香的制备）2.氧化反应（二苯乙二酮的制备）3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥英的制备）pH4-54.成盐反应（苯妥英钠的制备）PH11-12三、实验材料药品：苯甲醛、乙醇、VB1、硝酸、氢氧化钠、尿素、活性炭、盐酸仪器：冷凝管、100mL圆底烧瓶、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、水浴锅、称量纸、250mL锥形瓶、搅拌器、红外灯、表面皿、熔点测定仪、温度计、天平、50 mL量筒、100 mL量筒、50 mL烧杯、100mL 烧杯、200mL烧杯、滴管四、实验方法（一）安息香的制备于250mL锥形瓶内加入VB17.2g、水27 mL、95% 乙醇51 mL。
不时摇动，待VB1溶解，加入2mol/L NaOH20.5 mL，充分摇动，加入新蒸馏的苯甲醛20.5 mL，放置1－7天。
实验-苯妥英钠的合成
实验-苯妥英钠（PHenytoin Sodium ）的合成一、 实验目的1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B 1为催化剂进行反应的机理和实验方法。
2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。
二、 实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英。
合成路线如下：CH C OOHHNO 3C C OO1.H NCONH ,NaOH2.HClHN C 6H 5C 6H 5OO2HN NC 6H 5C 6H 5O NaOH NNONa O表1 化合物理化性质三、实验材料与设备表2 玻璃仪器及规格名称规格数量锥形瓶250ml 1冰水浴缸-- 1漏斗-- 1三颈瓶100ml 1 球形冷凝管-- 1 干燥管（连有导气管）-- 1 量筒100ml 1量筒50ml 1烧杯250ml 2烧杯50ml 若干抽滤瓶-- 1滴管1ml 2表3 设备型号及规格表4 试剂及规格四．实验操作步骤（一）安息香的制备1.于锥形瓶内加入VB 1 6g 、水30 mL 、无水乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷却）。
不时摇动，待VB 1溶解，加入2mol/L 的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL ，快速加入新蒸馏的苯甲醛22.5 mL ，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min ，设备名称 型号 厂家电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司 真空干燥箱DZF-6020 上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 磁力搅拌器 85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平 e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司 循环水真空泵 SHB-Ⅲ 郑州长城科工贸有限公司 显微熔点仪SGW X-4上海精密科学仪器有限公司名称 厂家规格 用量 苯甲醛 天津市大茂化学试剂厂 分析纯 22.5ml 硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯20ml VB1广东光华化学厂有限公司生化试剂BR6g脲 宁波市化学试剂厂 分析纯 1.5g 二甲基硅油 天津市大茂化学试剂厂 分析纯AR 1000ml 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限司出品分析纯适量浓盐酸衡阳市凯信化工试剂有限公司分析纯AR90ml氢氧化钠中国上海试剂总厂分析纯AR适量用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。
苯妥英钠合成实验讲授化学实验室安全问题的探讨
苯妥英钠合成实验讲授化学实验室安全问题的探讨实验室安全一直是科学研究的重要问题之一，化学实验室更是要求高度重视实验室安全问题。
本文以苯妥英钠的合成实验为例，探讨了化学实验室安全问题，以期能加强实验室安全意识。
苯妥英钠是一种广泛应用在临床上的药物，其化学名为2,4,6-三氨基嘧啶钠盐。
合成苯妥英钠的实验为无水合成法，化学反应式为： 2,4,6-三硝基嘧啶+ 3NH4HCO3 → 2,4,6-三氨基嘧啶+ 3CO2↑+ 3H2O + 2NO2↑→ 2NO2 + Na2CO3 → 2NaNO2 + CO2↑→ C6H5Na3N4O9在进行实验操作之前，必须先对实验室进行全面的检查，确保硝酸、氯酸、浓硫酸等易燃、易爆、有毒物品妥善存放，并降低实验人员接触危险品的风险，保障实验人员的生命安全。
而在实验操作过程中，也要遵循严格的操作规范，确保实验过程中的安全和实验结果的正确性。
具体来说，实验室安全问题需要注意以下几点:1.实验前了解实验内容，熟知危险性：在实验室中做任何实验前都要对实验的具体操作、化学物品的危险性进行全面了解，遵循操作规范，确保实验安全。
2.安全防护措施到位：实验时，要佩戴实验服、口罩、手套、护目镜等个人防护装备，确保实验人员身体安全，同时在实验室的明显位置摆放正确的急救箱等急救设备。
3.遵循实验规范，正确操作：在进行实验操作时，要严格遵循实验操作规定，操作人员应相互协作，以确保实验过程的安全。
4.熟练掌握实验技能和操作方法：实验前要进行必要的实验技能和操作方法培训，以确保操作人员熟练掌握所需的实验技能和方法。
总之，实验室安全是保证实验成功和实验人员生命安全的关键，实验室中的每一个实验都需要重视实验室安全问题，确保实验安全。
在此之上，需要加强实验室安全意识的培养，定期进行安全演练，加强常识普及，切实保障实验室安全。
苯妥英钠合成工艺技术(药物化学课件)
单元三 苯妥英钠合成工艺技术（二）
二苯乙二酮合成方案讨论
氧化剂选择
二苯乙二酮可由安息香经氧化制的。 常用氧化剂： 浓硝酸——生成二氧化氮对环境污染严重 Fe 3+ ——铁盐被还原成Fe 2+ 醋酸铜——铜盐被还原为亚铜盐，反应过
程需加入硝酸铵，将样铜盐不断重新氧化 为铜盐。
二苯乙二酮合成工艺
CHO VitB1
C CH O OH
安息香缩合工艺技术
一、实训目的 二、实训原理 三、实训步骤 四、注意事项 五、思考题
一、实训目的
学习安息香缩合反应原理 掌握用维生素B1进行催化
反应机理
知识目标
学会搅拌装置的安装方法 学会产率的计算方法
技能目标
二、实训原理
本品合成是以苯甲醛为原料，在维生素B1催化下， 经缩合反应制得。
在三颈瓶中，冰醋酸10ml，水5ml，FeCl3▪6H2O 9.00g。 2．加热，回流至固体溶解。 3．投入安息香2g，继续加热回流1h。 4．反应过程中，加水50ml（10~15min内加完）。 5．冷却，析晶。 6．抽滤，得二苯乙二酮粗品。 7．粗品。加入85%乙醇50ml左右，加热溶解。不溶物趁
被抽滤除去的不溶物可能是1分子二苯乙二酮与2 分子尿素缩合的副产物。
五、思考题
苯妥英钠成品该选用什么方法进行干 燥？是否可以室温放置干燥？为什么
苯妥英钠合成过程中为什么加入氯化 钠？
苯妥英钠为白色粉末，微有吸湿性， 在空气中渐渐吸收二氧化碳析出苯 妥英，所以需要真空干燥。
苯妥英钠合成方案修订
安息香合成方案修订
模块四
中枢、外周神经系统药物 的性质与合成
单元三 苯妥英钠合成工艺技术（二）
知识回顾
_苯妥英钠的制备
实验五 苯妥英钠（PHenytoin Sodium ）的合成一、 实验目的1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B 1为催化剂进行反应的机理和实验方法。
2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。
二、 实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英。
合成路线如下：CH C OOHHNO 3C C OO1.H NCONH ,NaOH2.HClHN NHC 6H 5C 6H 5O2HN NC 6H 5C 6H 5O NaOH NONa O表1 化合物理化性质三、实验材料与设备名称规格数量锥形瓶250ml 1冰水浴缸-- 1 漏斗-- 1三颈瓶100ml 1 球形冷凝管-- 1 干燥管（连有导气管）-- 1 量筒100ml 1量筒50ml 1烧杯250ml 2烧杯50ml 若干抽滤瓶-- 1滴管1ml 2表2 玻璃仪器及规格表3 设备型号及规格表4 试剂及规格四．实验操作步骤（一）安息香的制备1.于锥形瓶内加入VB 1 6g 、水30 mL 、无水乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷却）。
不时摇动，待VB 1溶解，加入2mol/L 的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL ，快速加入新蒸馏的苯甲醛22.5 mL ，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min ，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。
设备名称 型号 厂家电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司 真空干燥箱DZF-6020 上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 磁力搅拌器 85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平 e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司 循环水真空泵 SHB-Ⅲ 郑州长城科工贸有限公司 显微熔点仪SGW X-4上海精密科学仪器有限公司名称 厂家规格 用量 苯甲醛 天津市大茂化学试剂厂 分析纯 22.5ml 硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯20ml VB1广东光华化学厂有限公司生化试剂BR6g脲 宁波市化学试剂厂 分析纯 1.5g 二甲基硅油 天津市大茂化学试剂厂 分析纯AR 1000ml 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限司出品分析纯适量浓盐酸衡阳市凯信化工试剂有限公司分析纯AR90ml氢氧化钠中国上海试剂总厂分析纯AR适量2.抽滤，得淡黄色结晶，用100ml冰水分多次洗，得安息香粗品，放于烘箱中烘干，测粗产品熔点为133～140℃，结晶用95% 的乙醇溶液重结晶，70℃下加95%乙醇至全溶，冰水冷却，抽滤烘干，测熔点（纯安息香为白色针状结晶，参考熔点：133℃）（二）二苯乙二酮的制备1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）20 mL。
药物合成教学资料 苯妥英钠的制备
编辑课件编辑课件源自实验目的1.熟悉安息香缩合，FeCl3氧化及二苯基乙醇 酸重排的反应机理及实验操作
2.掌握搅拌、回流、抽滤、精制等基本操作
编辑课件
苯妥英钠的制备（一）
编辑课件
反应机理：
编辑课件
编辑课件
编辑课件
操作步骤
1. 在100ml三角瓶中加入3.5g盐酸硫胺(VB1)和8ml水，放 入一颗搅拌子，搅拌溶解后加入95％乙醇30ml。
编辑课件
不要浪费pH试纸， 裁成小块用
编辑课件
2. 取2mol/L NaOH溶液10ml，搅拌下用滴液漏斗(塞好)以 滴加的方式加入上述三角瓶中。滴加完毕后，用塞子封 好三角瓶继续搅拌反应，用水把滴液漏斗冲洗干净。
3. 再取新蒸苯甲醛20ml，加入上述反应三角瓶中。磁力搅 拌1小时，测pH=8-10(结束后，用铁棒把搅拌子吸出）
4. (后天)抽滤，用冷水洗涤。风干一周。测定熔点，计算收率
实验-苯妥英钠的合成
实验-苯妥英钠（PHenytoin Sodium ）的合成一、 实验目的1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B 1为催化剂进行反应的机理和实验方法。
2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。
二、 实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英。
合成路线如下：CH C OOHHNO 3C C OO1.H NCONH ,NaOH2.HClHN C 6H 5C 6H 5OO2HN NC 6H 5C 6H 5O NaOH NNONa O表1 化合物理化性质三、实验材料与设备表2 玻璃仪器及规格名称规格数量锥形瓶250ml 1冰水浴缸-- 1漏斗-- 1三颈瓶100ml 1 球形冷凝管-- 1 干燥管（连有导气管）-- 1 量筒100ml 1量筒50ml 1烧杯250ml 2烧杯50ml 若干抽滤瓶-- 1滴管1ml 2表3 设备型号及规格表4 试剂及规格四．实验操作步骤（一）安息香的制备1.于锥形瓶内加入VB 1 6g 、水30 mL 、无水乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷却）。
不时摇动，待VB 1溶解，加入2mol/L 的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL ，快速加入新蒸馏的苯甲醛22.5 mL ，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min ，设备名称 型号 厂家电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司 真空干燥箱DZF-6020 上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 磁力搅拌器 85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平 e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司 循环水真空泵 SHB-Ⅲ 郑州长城科工贸有限公司 显微熔点仪SGW X-4上海精密科学仪器有限公司名称 厂家规格 用量 苯甲醛 天津市大茂化学试剂厂 分析纯 22.5ml 硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯20ml VB1广东光华化学厂有限公司生化试剂BR6g脲 宁波市化学试剂厂 分析纯 1.5g 二甲基硅油 天津市大茂化学试剂厂 分析纯AR 1000ml 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限司出品分析纯适量浓盐酸衡阳市凯信化工试剂有限公司分析纯AR90ml氢氧化钠中国上海试剂总厂分析纯AR适量用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。
苯妥英钠的制备
苯妥英钠的合成〔目的及要求〕1. 比较不同催化剂催化安息香缩合反应时，在反应机制、实验操作及对产品质量的影响等方面的优劣。
2. 掌握浓硝酸氧化及三氯化铁氧化反应的操作及现象。
4. 本实验要求产品总收率在25%以上，产品基本符合药典要求。
二、实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H NNONa O苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。
微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
合成路线如下：CHO C C O OC C O O +CNH 2NH 22〔基本操作〕一．安息香的制备（盐酸硫胺催化）：三角瓶中加入0.88g 盐酸硫胺（VitB1）和2ml 水，溶解后加入95％乙醇7.5ml 。
室温搅拌下滴加2mol/L 溶液2.5ml 。
再加入苯甲醛5ml 。
室温静置1周。
有结晶析出，抽滤，用冷水洗涤。
干燥后得粗品。
测定熔点，计算收率。
参考文献：曾昭琼，曾和平，有机化学实验（第三版），北京：高等教育出版社，2000：116－117。
二. 1,2－二苯乙二酮的制备：100ml 圆底瓶中加入10ml 冰乙酸、5ml 水、9.0g FeCl3.6H2O ，装上回流装置，加热至沸后，再加入2.12g 安息香，继续加热回流45－60分钟，加水30－50ml ，煮沸后冷却，析出黄色固体，抽滤。
粗产品用95％乙醇重结晶，得产品1.9－2.9g ，收率90－95％，熔点94－95℃。
三. 苯妥英的制备：投料比：二苯乙二酮：尿素：15％ NaOH ：乙醇：水 ＝ 1g ：0.57g ：3.1ml ：5ml：37ml将二苯乙二酮、尿素、15％NaOH溶液及乙醇置圆底烧瓶中，水浴加热回流2小时，冷至室温，倒入计算量的水中，搅拌后放置15分钟，滤除黄色二苯乙炔二脲沉淀。
滤液用15％盐酸溶液酸化至pH4-5，滤出苯妥英沉淀。
相转移法合成苯妥英钠
医药 与 保 健 ｌ ｌ｝Ｉ
相转移 法合成苯妥英钠
苏 柏榕 ’ 崔 健 ’ 邹桂 华
（ 、 药集团制药总厂 ， １哈 黑龙江 哈 尔滨 １０ ４ ２ 牡丹江 医学院药学 系， ５ ００ 、 黑龙 江 牡丹江 １７ １ ） ５０ １
摘 要： 目的： 究苯妥 英钠的合成工艺。方法 ： 研 以苯甲醛为原料 ，Ｅ － ００ Ｐ Ｇ ６０ 作催化剂，ｅ １ ＦＣ ， 氧化 ， 然后缩舍得 苯妥英钠。结果 ： 产物及 中间体 结构经 Ｉ Ｒ确认 ， 总收率 ％。结论： 相转移法合成苯妥英钠具有试剂易得 ， 操作方法简便 ， 反应条件温和， 成本较低， 污染低等优点。 关 键词 ： 苯妥 英钠 ； 移 催 化 ； 成 相转 合
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５ Ｒ Ｋ ｒ， 二 乙内酰脲 的钠盐 。苯 妥英钠 临床上 用于 ９ ℃ 。 Ｉ （ Ｂ ） 苯 Ｏ Ｏ 抗癫痫 大发作 的首 选药 物 ，常用 于抗癫 痫 、 ｃ －： ６ （ｖＡＨ； ｍ ３ ０ ７ 卜） １ ６ ０左 右 有 两 个 峰 ８ 抗心 律失 常 、 三叉 神 经 痛 、 轻 度高 血 压 抗 抗 说 明是两个 （ ； ５０和 １４ ０ ｆ ５ 苯 苯妥英钠原合 成路线第一步 以苯 甲醛为 １ ８ 原料， 以剧毒 的 Ｎ Ｃ ａ Ｎ或 Ｋ Ｎ为催化 剂 ， Ｃ 虽然 环 骨架伸缩振动）； ５ 、 １ 左 右 产率高（ 收率可高达 ９ ％以上 ） 但 由于氰化物 ６ ０ ７ ０ ０ 。 ＯＮａ 为剧毒物质 ， 使用不便 ， 既破坏环境 ， 又影响健 （ ）是苯环 的单 Ｃ＝ Ｏ Ｎａ ＯＨ ＨＣＩ 康； 使用维生素 Ｂ 为催化剂 ，Ｅ 一 ０ ０作相转 取 代 。 。 Ｐ Ｇ ６０ Ｐｈ ４￣５ ＝ Ｐｈ ｌ — ＝ １ １ ２ 移催化剂 ， 不仅没有毒性 ， 而且 反应条件 温和 、 ２３苯 妥 英 钠 ． 收率高 。原合成路线第二步用浓 Ｈ Ｏ Ｎ ３做氧化 的制备 图 ｌ 剂， 腐蚀严重 ， 反应时间又长 ， 一般要 ３ ４小时 ， — 向装 有 温度 计 、 若气温低 ， 所需时间更长 ， 而且还产生氮的有毒 搅 拌 器 、 回流 冷 凝 器 本 条 路 线 通 过 Ｖ ．代 替 氰 化 物 、 Ｂ 氧化物 ， 操作不方便 ， 又污染环境 ，三废 ” “ 处理 的 １０ ０ ｍＬ三颈 烧瓶 中，依次 加入二苯 乙二酮 Ｐ Ｇ ６０ Ｅ 一 ０ ０作 为催 化 剂进 行 安 息香 缩 合，用 ｇ５％ ０ 、 ． 及 ０ ４ ａＨ 量大 ； 改用 Ｆ Ｃ ｅ １作氧化剂 ， 废气排 放 ， 无 操作 ２ 、０ 乙醇 １ｍＬ 尿 素 １１ｇ ２ ％ 的 Ｎ Ｏ ＦＣ ＨＯ 代替浓 Ｈ Ｏ 作为氧化剂进行氧化 ｅＩ６ ・ Ｎ， 方便 、 安全 ， 品收率高 、 产 质量好 ， 作方便安 ２ ｍＬ 操 ４ 。开动搅拌 ， 水浴加热回流 １０ ｍｉ。 ２ ｎ 冷至 反应， 及最后环和反应， 安全 快速地制备了抗 全。第三步按原方法进行。具体合成路线见图 室 温 ， 入 ７ｍＬ水 中 ， 拌 后 放 置 １ｍｎ滤 除 倒 ４ 搅 ５ ｉ， 癫痫药物 一 苯妥英钠， 从而为苯妥英钠的制备 ｌ 。 黄色沉淀。滤液用 １％盐酸调至 ｐ ＝ ５ Ｈ ４～５ 析 ， 提供 了一个安全高速高效途 径，操作简单 、 收 １主要仪器 和试剂 出结晶， 抽滤得苯妥英粗品。 率高 、 污染低等优点的合成路线。 也为癫痫疾病 苯 甲醛 （ Ｒ） 沈 阳市 新 西 试 剂 厂 ； Ａ ， 将苯妥英粗品悬浮于 ４倍水 中，水浴 温热 的临床治疗提供了安全可靠保障，具有大批量 Ｐ Ｇ ６ ０ ｃ ）广州 化学试 剂厂 ；ｅ ｌ ６ 至 ４ ０ Ｅ － ０ ０（Ｐ， Ｆ Ｅ ・Ｈ Ｏ ＯＣ，搅拌下滴加适 量 ２ ％的 Ｎ Ｏ ０ ａ Ｈ至全 生 产 ， 业 推 广 的应 用 前 景 。 工 （ Ｒ）沈阳市试剂 五厂。Ｒ ２ ５旋转蒸发器 ， Ａ ， 一０ 上 溶 ， 以下用活性炭脱 色，滤液放置室温后 ， ６ ０ 参 考 文献 海 申胜生 物技术有 限公 司；红外分光光度仪 ， 用冷水冷却 ， 少量水洗 涤 ， 用 尽量抽 干 ， 真空干 『１ １田文君 ， 袁进 ， 张荣等．苯妥英钠临床应用概 称 收 １ Ｒ（ Ｂ ）ｃ ： ０ Ｖｒｎ８０ＴＩ Ｘ 一 ａｉ ０ Ｆ －Ｒ； Ｔ ４双 目显 微 熔 点 测 定 仪 ， 燥 ， 重 ， 率 为 ９ ％ 。 Ｉ Ｋ ｒ ，ｍ～ ３ ３ ９ ａ 述 ｆ１ 峡 药 学 ，０ ７ １ （ ）７ — ６ Ｊ＿ 海 ２ ０ ，９ ７ ：４ ７ ． 北京泰克仪器有限公司。 （ ；１０左 右 是 （ｖ ； ５ （ ｍ ２ ９ ５ ３０ ３ ０ ９ ｖ ； ２ ｆ１ 小 玲 ．Ｅ ６Ｏ ２刘 Ｐ Ｇ一 ＯＯ促 进 下合 成 安 息 香反 应 研 ２合 成 过 程 （ ； ９ （ ；６０ （ｖ ）ｌ５ ７和 １ ｖ １６ ０ ｖ １０ ； ７ 究 『１ 州化 工 ， ０ ６ ３ （ ）４ — ４ Ｊ广 ． ２ ０ ， ４ １ ：３ ４ ． ２１安息香（ ． 二苯 乙醇酮） 的制备 ４ ３苯 环 骨 架 伸 缩 振 动 ）７ ０ ７ ０ ． ） 苯 ９（ ；０ 、５ （ｙ 是 ［ 兰州大学． 大学化 学系有机化 学教 研 室 ３ ］ 复旦 在装有冷凝器 、 温度计 、 搅拌器 的 ｌＯ 环 的 单 取代 。 Ｏ ｍＬ 编． 机化 学实验［ ． 有 Ｍ］ 北京 ： 高等教 育 出版社 ， 三 颈 烧 瓶 中 ，加 入 ３ Ｅ 一 ０ ０ ｌｍＬ水 ， ｇ Ｐ Ｇ ６ ０ ，Ｏ ３讨论 ２ ０ ２ ６ ２ ８ ０ ５： ３ — ３ ． ３１第一步安息香缩 合，传统方法采用剧 ． ３ｍ ５ ０ Ｌ ９ ％乙醇，． 维生素 Ｂ 盐酸盐 ， ３ｇ ５ 。 冰浴冷 ［］ 国家 药 典委 员会 编 ．中 华人 民共 和 国 药典 ． ４ 却下搅拌。 待固体反应物溶解后 ， 加入预先冷却 毒 Ｎ Ｃ ａ Ｎ作为催化剂 ， 使用不当易造成危 害； 本 ２０ ０ ５年 版 ． 部 ｆ ． 京 ： 学 工 业 出 版 社 ， 二 Ｍ］ 北 化 、 Ｇ ６０ Ｐ 没有 的 １％氢氧化钠水溶液 ｌ ｍ ， ０ Ｏ Ｌ 再加入 ２ ｒＬ新 法采用维生素 Ｂ。 Ｅ 一 ０ ０作为催化剂 ， Ｏ ａ ２ ０ ．． ０ ５ １ 蒸馏的苯 甲醛 ， 搅拌下 水浴加热 ， ５ ℃下 回 毒性 ， 于 ０ 反应条件温和 ， 收率高 ； 重现性好， 成功率 流反应 ８ ｒｎ 冷 却 ， ０ ｉ， ａ 减压抽 滤得浅黄色结 晶 ， 高 ， 得 在 实 验教 学 中及化 工 合 成 中 推广 。 值 用 冰 一水 两次洗涤结 晶， 干燥 ， 得安息香 （ 苯 二 ３２用 ＶＢ 催化 ， ． 不仅没有毒性 ， 而且反应 乙醇酮 ） 。称重 ，收率 ７ ％，测熔点 为 １３～ 条件温和 、 ３ ３ 收率高。使用 Ｖ Ｂ 催化 时， 必须在碱 １５ 。 测 Ｉ （ Ｂ ）ｃ ３ ４ ６（ Ｈ；９ ６ 液 中 进 行 ，ａ Ｈ 溶 液 浓 度 对 反 应 收 率 影 响 较 ３℃ Ｒ Ｋ ｒ ，ｍ－ １ ｖｏ ）２２ ： ＿ ＮＯ （ ； ２ （ 说 明含有 Ｃ 基团 ；６ ０ 大 。催化剂 Ｖ ｖ １２ ０ ６ Ｈ １８ Ｂ 盐酸盐价格昂贵， 放大生产后 ， （ 含 Ｃ Ｏ 双 键 ； ０７ ｖ ＝ ３ ６ （ｖ ； ８ １５ ０和 １ 如何回收和再利用， 进一步降低产品成本 ， 是需 ４ ０苯环骨架 伸缩）；０ 、５ （ｙ ） 苯环 要研究和解决的问题 。 ５（ ７０ ７ ０ ＾ 是 的单取代。 ３ 第二步氧化反应 ， 反应路 线用 Ｈ Ｏ ３ 原 Ｎ ２２二苯乙二酮的制备 ． 作为氧化剂 ， 腐蚀设备 ， 而且产 生大量 Ｎ ： Ｏ 气 在装有 冷凝 器 、 搅拌器 、 温度 计的 １０ 体 ，污染环境 ，三废 ”处理麻烦 ；本法 采用 ０ｍＬ “ 三颈烧 瓶中 ， 次加入 １ｇ Ｆ Ｃ ・ ２ 、０ Ｌ ＦＥ１作为 氧化 剂 ， 依 ８ ｅ １ ６ ０ ２ｍ ｅ ， Ｈ 无废气排 放 ， 作方便 、 操 安 冰醋 酸 、． ８ ｍＬ水 。开 动搅 拌 ， 热 至沸 ， 三氯 全 ， ５ 加 待 收率 高 。本 法 采用 的方 法 避 免 了 上 述 不 足 ， 化铁溶解后 ，加入二苯乙醇酮 ３７ ，保持回流 尤其改善 了传统工业生产 中用 ＨＮ ．ｇ Ｏ 氧化产生 ５ｍｎ ０ ｉ。冷却 ， 有黄色晶体析 出， 减压抽滤， 粗品 大量腐 蚀性气体的不足 。 用 ９ ％的乙醇重结 晶， ５ 趁热过滤 ， 冷却 析出黄 ４ 结 论
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合成苯妥英钠的方法
苯妥英钠（Phenytoin Sodium）是一种用于控制癫痫发作的药物。
它是苯二氮䓬类药物的代表。
苯妥英钠具有广谱抗癫痫、神经保护和抗心律失常作用，已成为临床上广泛应用的药物之一。
苯妥英钠的化学结构为苯乙三酸二氮䓬的钠盐（C15H11N2NaO2），其合成主要包括以下几个步骤。
1. 合成苯乙烯基溴化物
将苯乙烯和溴在四乙基铅的存在下进行反应，制备苯乙烯基溴化物。
反应方程式如下：
C6H5CH＝CH2 + Br2 →C6H5CH2Br
2. 合成苯妥啶
将苯乙烯基溴化物与尿素、氨水、炭酸钠、氢氧化钠在乙醇中加热反应制备苯妥啶。
反应方程式如下：
C6H5CH2Br + NH2CONH2 + NH3 + Na2CO3 + NaOH →
C6H5C(O)NH(C6H4)NH(CO)NH2 + NaBr + H2O
3. 二氧化锰催化羧化
将苯妥啶与丙二酸在二氧化锰的催化下进行羧化反应，得到苯乙三酸二氮䓬。
反应方程式如下：
C6H5C(O)NH(C6H4)NH(CO)NH2 + HOOCCH2CH2COOH + MnO2 →
C15H11N2O2 + MnO + CO2 + H2O
4. 苯妥啶和氢氧化钠反应制备苯妥英
苯乙三酸二氮䓬与氢氧化钠在水中反应，生成苯妥英。
反应方程式如下：
C15H11N2O2 + NaOH →C15H11N2NaO2 + H2O
以上就是合成苯妥英钠的主要步骤，该方法由苯乙烯基溴化物、尿素、丙二酸等常见化学试剂组成，工艺简单，易于大规模生产。
苯妥英钠是一种重要的药物，它可以减少癫痫发作频率，改善发作后的神经功能，极大地改善了患者的生活质量。