《遗传学 》教学课件：06线粒体遗传病
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4、线粒体DNA的突变率极高
u线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10-20倍。
Ø线粒体DNA排列紧凑，没有内含子，任何mtDNA的 突变都可能影响其基因组的重要功能； Ø线粒体DNA缺少组蛋白的保护； Ø线粒体DNA容易被呼吸链生成自由基氧化损伤； Ø线粒体中没有DNA损伤的修复系统；
Ø线粒体DNA复制频率高，H链长期单链裸露，可自 发脱氨基导致突变。
Ø有体外实验证实，细胞中最多可含有70－90％的突变 型线粒体DNA 仍不出现呼吸链功能的异常。 Ø阈值取决于不同细胞或组织对能量的依赖性。 Ø大量的临床研究证实，当突变型线粒体DNA超过阈值 导致个体发病时，相应组织中突变型线粒体DNA的比 例越高，临床症状就越严重。 Ø高需能（eg. 肌肉、大脑、）又含有同质性线粒体 DNA突变的细胞将会遭受更为严重的损害。
第五章 线粒体遗传病
线粒体是人体细胞内除细胞核外唯一含有DNA的细胞器
研究历史的回顾
§1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体，
线 粒
称为生物芽体（bioblast）
体
§1897年,Benda将其命名为线粒体（mitochondria）
线
§1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA
粒 体
——如果卵母细胞保留下来较高比例的突变型线粒体DNA， 由这个卵母细胞受精发育而来的后代就更易出现线粒体疾 病。相反，如果卵母细胞经过减数分裂的复制分离后，卵 母细胞不含有线粒体DNA突变，或含有较低比例线粒体 DNA突变，那么这种卵母细胞受精发育而来的后代则可能 不会发病，或症状较轻。
核DNA编码
终止 异亮氨酸
精氨酸
线粒体DNA
l UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码。因此，线粒 体tRNAtrp可以识别UGG和UGA两个密码子。
l 多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码； 而起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码 子编码。
l AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子， 因而，在线粒体密码系统中有4个终止密码子（UAA ， UAG ， AGA ， AGG）。
线粒体DNA
3、线粒体DNA为母系遗传（不符合孟德尔遗传规 律）
u人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。 母亲把线粒体DNA传递给所有的子女，但是只有她 的女儿们将其线粒体DNA传给下一代。这种传递方 式被称为母系遗传。
线粒体DNA
u原因
Ø有性生殖中的受精方式：精卵结合时精子的mt及其内部的 DNA被降解，受精卵中的细胞质全部来自卵子。
n异质性（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同时具有 突变型和野生型线粒体DNA，也称为异质。
l线粒体的异质性是普遍存在的。 l突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体、 在个体的不同组织器官中是不同的。
线粒体DNA
n线粒体病存在着表型表达的阈值:当突变型线粒体DNA达 到一定的比例时，才会导致异常性状的出现。
线粒体DNA
一、线粒体DNA的结构特征
Ø位于线粒体的基质内 Ø每个线粒体通常含有2－10个拷贝的mtDNA ØmtDNA为环状
线粒体DNA
二、线粒体DNA的遗传学特征 1、线粒体DNA具有半自主性
v线粒体DNA能独立地复制、转录和翻译。
（第25号染色体，M染色体 ）
v核DNA编码了大量维持线粒体结构和功能的
线粒体DNA
u线粒体DNA的高突变率造成群体中个体之间的线 粒体DNA序列极大不同。任何两个人的线粒体DNA， 平均每1000个碱基对中就有4个碱基不同。 u尽管线粒体DNA突变非常普遍，但线粒体遗传病 目前还不是想象中的那麽常见。
线粒体DNA
5、线粒体DNA具有阈值效应的特性
n同质性（homoplasmy） ：在一个细胞或组织中，所有 的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列， 或者都是携带有同样一个基因突变的序列。
线粒体DNA
6、线粒体DNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过 复制分离
v在卵母细胞经过减数分裂而逐渐成熟时，绝
大部分的线粒体会随机丧失，线粒体数目急剧 减少，只有有限的线粒体会保留下来。
线粒体DNA
——遗传瓶颈（genetic bottleneck ）：线粒体在卵母细
胞成熟时数目锐减的现象。
——通过遗传瓶颈而保留下来的线粒体完全是随机的，因 此不同的卵母细胞含有不同比例的突变型线粒体DNA。
§同年，Schata分离到完整的线粒体DNA
DNA
§1981年，Anderson等公布了完整的人mtDNA序列
线
§1987年，Wallace等人证实了线粒体DNA突变和Leber
粒 体
病之间的关系
遗
传
§1990’, 线粒体基因组时代
病
线粒体的功能
能量转换
——线粒体是生物体从营养物中获取能量的 主要结构，是三大能源物质糖、脂肪和蛋白 质的分解代谢中心。这些能源物质在线粒体 内进行分解代谢，最后通过氧化磷酸化过程 转化成生物体可利用的高能化合物ATP。
大分子复合物以及大多数氧化磷酸化酶的蛋 白质亚单位，所以线粒体DNA的功能又受核 DNA的影响。
Leabharlann Baidu
线粒体DNA
2、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同
l1979年，Barrell 报道了人线粒体DNA所用的遗传密码。
通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异
密码子
UGA AUA AGG
线粒体DNA编码
色氨酸 蛋氨酸 终止
u原因
线粒体DNA
——卵子、精子中线粒体悬殊的数量对比 (卵子：精子＝100，000：100)
——精子线粒体被选择性地破坏：在精子形成过程 中精子线粒体普遍添加了标记，带有标记的精子线 粒体被新生的胚胎细胞核降解。
u在线粒体遗传病中，致病性的线粒体DNA 突变也是由母亲遗传给后代的。
线粒体DNA
线粒体DNA
Ø线粒体DNA是一个双链闭合环状 分子，外环为重链（H链），内环 为轻链（L链）。 Ø线粒体DNA长度约16，569bp。
Ø具有37个基因，分别编码13种蛋 白质，22种tRNA和2种rRNA。这 13种蛋白质都是呼吸链复合体的亚 单位。 Ø线粒体DNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是约 1000bp的D-环区。 ØD-环区有mtDNA轻重链转录的启动子和轻链复制的起始点。
u线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10-20倍。
Ø线粒体DNA排列紧凑，没有内含子，任何mtDNA的 突变都可能影响其基因组的重要功能； Ø线粒体DNA缺少组蛋白的保护； Ø线粒体DNA容易被呼吸链生成自由基氧化损伤； Ø线粒体中没有DNA损伤的修复系统；
Ø线粒体DNA复制频率高，H链长期单链裸露，可自 发脱氨基导致突变。
Ø有体外实验证实，细胞中最多可含有70－90％的突变 型线粒体DNA 仍不出现呼吸链功能的异常。 Ø阈值取决于不同细胞或组织对能量的依赖性。 Ø大量的临床研究证实，当突变型线粒体DNA超过阈值 导致个体发病时，相应组织中突变型线粒体DNA的比 例越高，临床症状就越严重。 Ø高需能（eg. 肌肉、大脑、）又含有同质性线粒体 DNA突变的细胞将会遭受更为严重的损害。
第五章 线粒体遗传病
线粒体是人体细胞内除细胞核外唯一含有DNA的细胞器
研究历史的回顾
§1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体，
线 粒
称为生物芽体（bioblast）
体
§1897年,Benda将其命名为线粒体（mitochondria）
线
§1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA
粒 体
——如果卵母细胞保留下来较高比例的突变型线粒体DNA， 由这个卵母细胞受精发育而来的后代就更易出现线粒体疾 病。相反，如果卵母细胞经过减数分裂的复制分离后，卵 母细胞不含有线粒体DNA突变，或含有较低比例线粒体 DNA突变，那么这种卵母细胞受精发育而来的后代则可能 不会发病，或症状较轻。
核DNA编码
终止 异亮氨酸
精氨酸
线粒体DNA
l UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码。因此，线粒 体tRNAtrp可以识别UGG和UGA两个密码子。
l 多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码； 而起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码 子编码。
l AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子， 因而，在线粒体密码系统中有4个终止密码子（UAA ， UAG ， AGA ， AGG）。
线粒体DNA
3、线粒体DNA为母系遗传（不符合孟德尔遗传规 律）
u人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。 母亲把线粒体DNA传递给所有的子女，但是只有她 的女儿们将其线粒体DNA传给下一代。这种传递方 式被称为母系遗传。
线粒体DNA
u原因
Ø有性生殖中的受精方式：精卵结合时精子的mt及其内部的 DNA被降解，受精卵中的细胞质全部来自卵子。
n异质性（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同时具有 突变型和野生型线粒体DNA，也称为异质。
l线粒体的异质性是普遍存在的。 l突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体、 在个体的不同组织器官中是不同的。
线粒体DNA
n线粒体病存在着表型表达的阈值:当突变型线粒体DNA达 到一定的比例时，才会导致异常性状的出现。
线粒体DNA
一、线粒体DNA的结构特征
Ø位于线粒体的基质内 Ø每个线粒体通常含有2－10个拷贝的mtDNA ØmtDNA为环状
线粒体DNA
二、线粒体DNA的遗传学特征 1、线粒体DNA具有半自主性
v线粒体DNA能独立地复制、转录和翻译。
（第25号染色体，M染色体 ）
v核DNA编码了大量维持线粒体结构和功能的
线粒体DNA
u线粒体DNA的高突变率造成群体中个体之间的线 粒体DNA序列极大不同。任何两个人的线粒体DNA， 平均每1000个碱基对中就有4个碱基不同。 u尽管线粒体DNA突变非常普遍，但线粒体遗传病 目前还不是想象中的那麽常见。
线粒体DNA
5、线粒体DNA具有阈值效应的特性
n同质性（homoplasmy） ：在一个细胞或组织中，所有 的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列， 或者都是携带有同样一个基因突变的序列。
线粒体DNA
6、线粒体DNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过 复制分离
v在卵母细胞经过减数分裂而逐渐成熟时，绝
大部分的线粒体会随机丧失，线粒体数目急剧 减少，只有有限的线粒体会保留下来。
线粒体DNA
——遗传瓶颈（genetic bottleneck ）：线粒体在卵母细
胞成熟时数目锐减的现象。
——通过遗传瓶颈而保留下来的线粒体完全是随机的，因 此不同的卵母细胞含有不同比例的突变型线粒体DNA。
§同年，Schata分离到完整的线粒体DNA
DNA
§1981年，Anderson等公布了完整的人mtDNA序列
线
§1987年，Wallace等人证实了线粒体DNA突变和Leber
粒 体
病之间的关系
遗
传
§1990’, 线粒体基因组时代
病
线粒体的功能
能量转换
——线粒体是生物体从营养物中获取能量的 主要结构，是三大能源物质糖、脂肪和蛋白 质的分解代谢中心。这些能源物质在线粒体 内进行分解代谢，最后通过氧化磷酸化过程 转化成生物体可利用的高能化合物ATP。
大分子复合物以及大多数氧化磷酸化酶的蛋 白质亚单位，所以线粒体DNA的功能又受核 DNA的影响。
Leabharlann Baidu
线粒体DNA
2、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同
l1979年，Barrell 报道了人线粒体DNA所用的遗传密码。
通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异
密码子
UGA AUA AGG
线粒体DNA编码
色氨酸 蛋氨酸 终止
u原因
线粒体DNA
——卵子、精子中线粒体悬殊的数量对比 (卵子：精子＝100，000：100)
——精子线粒体被选择性地破坏：在精子形成过程 中精子线粒体普遍添加了标记，带有标记的精子线 粒体被新生的胚胎细胞核降解。
u在线粒体遗传病中，致病性的线粒体DNA 突变也是由母亲遗传给后代的。
线粒体DNA
线粒体DNA
Ø线粒体DNA是一个双链闭合环状 分子，外环为重链（H链），内环 为轻链（L链）。 Ø线粒体DNA长度约16，569bp。
Ø具有37个基因，分别编码13种蛋 白质，22种tRNA和2种rRNA。这 13种蛋白质都是呼吸链复合体的亚 单位。 Ø线粒体DNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是约 1000bp的D-环区。 ØD-环区有mtDNA轻重链转录的启动子和轻链复制的起始点。