线粒体遗传病(精)
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线粒体遗传病
线粒体遗传病简介线粒体遗传病是一类由线粒体异常导致的遗传疾病，通常会影响身体的能量产生和细胞功能。
线粒体是细胞内的一个细小器官，负责生产细胞所需的能量（ATP）。
线粒体有自己的DNA，其中编码了一小部分参与线粒体功能的蛋白质。
线粒体遗传病可以通过遗传给下一代，也可以在个体发生随机突变时产生。
线粒体结构和功能线粒体是细胞的动力中心，它们是细胞内的能量生产工厂。
线粒体提供细胞所需的大部分ATP，以供细胞的各种生化反应和功能运作。
线粒体有自己的DNA，称为线粒体DNA（mtDNA）。
mtDNA是环状的，由37个基因编码，其中包括13个编码蛋白质、22个编码转运RNA和2个编码核糖体RNA。
这些蛋白质参与线粒体内的能量产生，并与细胞核中编码的蛋白质相互协作。
线粒体遗传病可能是由于mtDNA中的突变导致的。
这些突变可以影响线粒体蛋白质的功能，进而影响细胞的能量产生和其他线粒体相关功能。
线粒体遗传病的类型线粒体遗传病有多种不同的类型，其临床表现和症状也有很大的变化。
下面是一些常见的线粒体遗传病类型：韦尔尼柯-霍夫综合征韦尔尼柯-霍夫综合征是一种常见的线粒体疾病，具有多系统受累的表现。
病人通常会表现为进行性视力丧失、耳聋、心肌病、神经肌肉病等症状。
米尔瓦-格拉斯病米尔瓦-格拉斯病是一种罕见的线粒体疾病，主要影响心血管和神经系统。
症状可能与心肌病、运动障碍和智力障碍有关。
卡尼特-鲍尔病卡尼特-鲍尔病是一种遗传性神经肌肉病，病人通常会表现为进行性肌无力、运动障碍和呼吸衰竭等症状。
增生性肌病增生性肌病是一类由线粒体DNA突变导致的肌无力病。
这些突变会导致肌肉的进行性退化和功能障碍。
线粒体遗传病的诊断和治疗线粒体遗传病的诊断通常涉及以下几个方面：1.临床症状评估：医生会根据病人的症状和体征进行初步评估，如视力丧失、肌肉无力、心脏问题等。
2.实验室检测：通过检测血液、尿液或其他组织的线粒体功能和结构指标来帮助诊断，如乳酸、丙酮酸和氨基酸水平的测定，线粒体DNA的测序等。
线粒体遗传病(精)
线粒体的遗传系统具有与核 遗传系统不完全相同的特点。
•线粒体遗传学（mitochondrial genetics） ★ 对人类寻根或人类起源的研究 线粒体染色体上的一个非编码区（D环） 具有高度的序列特异性（多态性），可以 精确识别个体与他们母方之间的亲缘关系。
★对衰老的研究
mtDNA突变随年龄增加而增加，人的衰 老与mtDNA突变的积累呈正相关。
一般为童年发病。最常见的突变是mtDNA tRNAlys基因上第8344位由A→G的转换。
突变名称：
MTTK*MERRF8344G
线粒体突变
转运RNA基因 赖氨酸 疾病缩写 突变位置
该位原碱基
当线粒体中90%存在这种突变，将出现典型症状，当突 变比例下降时，症状也随之变轻。
3、链霉素耳毒性耳聋 （streptomycin ototoxicity）
•人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状 双链DNA，称为线粒体DNA（mitochondrial DNA ，mtDNA）。是独立于细胞核基因组外的 又一个基因组。 •线粒体DNA称为第25号染色体或染色体M。
• 由于mtDNA的基因突变所导致的疾病称为 线粒体遗传病。 • 到目前为止，已经发现 100多种mtDNA 重排 和50多种mtDNA点突变与人类疾病相关。
（一）mtDNA复制具半自主性 mtDNA具有自主的半保留复制能力。 但是mtDNA的复制、转录和翻译等都受 细胞核基因的控制。
（二）mtDNA的密码子不同于通用密码子
核DNA与mtDNA密码子差异
密码子 UGA AGA, AGG AUA AAA CUU,CUC,CUA CUG 核DNA 终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸 mtDNA 色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
•线粒体遗传学（mitochondrial genetics） ★ 对人类寻根或人类起源的研究 线粒体染色体上的一个非编码区（D环） 具有高度的序列特异性（多态性），可以 精确识别个体与他们母方之间的亲缘关系。
★对衰老的研究
mtDNA突变随年龄增加而增加，人的衰 老与mtDNA突变的积累呈正相关。
一般为童年发病。最常见的突变是mtDNA tRNAlys基因上第8344位由A→G的转换。
突变名称：
MTTK*MERRF8344G
线粒体突变
转运RNA基因 赖氨酸 疾病缩写 突变位置
该位原碱基
当线粒体中90%存在这种突变，将出现典型症状，当突 变比例下降时，症状也随之变轻。
3、链霉素耳毒性耳聋 （streptomycin ototoxicity）
•人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状 双链DNA，称为线粒体DNA（mitochondrial DNA ，mtDNA）。是独立于细胞核基因组外的 又一个基因组。 •线粒体DNA称为第25号染色体或染色体M。
• 由于mtDNA的基因突变所导致的疾病称为 线粒体遗传病。 • 到目前为止，已经发现 100多种mtDNA 重排 和50多种mtDNA点突变与人类疾病相关。
（一）mtDNA复制具半自主性 mtDNA具有自主的半保留复制能力。 但是mtDNA的复制、转录和翻译等都受 细胞核基因的控制。
（二）mtDNA的密码子不同于通用密码子
核DNA与mtDNA密码子差异
密码子 UGA AGA, AGG AUA AAA CUU,CUC,CUA CUG 核DNA 终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸 mtDNA 色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
线粒体遗传病
通过对线粒体基因组进行测序，可以准确识别出 线粒体DNA中的突变，为疾病的诊断和治疗提供 依据。
高通量筛查技术的应用
高通量筛查技术能够同时检测多个样本，提高了 筛查效率，有助于线粒体遗传病的大规模筛查和 早期诊断。
新型治疗策略探索
基因治疗
基因治疗是线粒体遗传病治疗领域的研究热点，通过向患 者体内导入正常的线粒体基因或修复突变基因，以达到治 疗疾病的目的。
线粒体遗传病
演讲人:
日期：
目录
CONTENCT
• 线粒体遗传病概述 • 线粒体结构与功能 • 线粒体肌病 • 线粒体脑肌病 • 遗传咨询与产前诊断 • 研究进展与未来方向
01
线粒体遗传病概述
定义与发病机制
定义
线粒体遗传病是指由于线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构 和功能障碍，ATP合成不足所引起的一组遗传性疾病。
病例分享与讨论
病例分享
某患者因肌无力、肌萎缩等症状就诊， 经肌肉活检和基因检测确诊为线粒体肌 病。经过药物治疗、运动疗法和饮食疗 法等综合治疗后，患者的症状得到一定 程度的改善。
VS
病例讨论
针对该病例，医生们就线粒体肌病的诊断 、治疗及预后评估等方面进行了深入讨论 。大家一致认为，对于线粒体肌病等遗传 性疾病，应加强科普宣传，提高公众对这 类疾病的认识和重视程度，以便更好地帮 助患者及其家庭应对疾病带来的挑战。
预后评估
线粒体遗传病的预后因病情严重程度、治疗及时与否等因素而异。一般来说，早 期发现、及时治疗可改善患者的预后。同时，患者的心理状况、家庭支持等也对 预后产生重要影响。
02
线粒体结构与功能
线粒体基本结构
外膜
平滑的膜结构，主要起界限作用，含有孔蛋白可允 许某些分子通过。
高通量筛查技术的应用
高通量筛查技术能够同时检测多个样本，提高了 筛查效率，有助于线粒体遗传病的大规模筛查和 早期诊断。
新型治疗策略探索
基因治疗
基因治疗是线粒体遗传病治疗领域的研究热点，通过向患 者体内导入正常的线粒体基因或修复突变基因，以达到治 疗疾病的目的。
线粒体遗传病
演讲人:
日期：
目录
CONTENCT
• 线粒体遗传病概述 • 线粒体结构与功能 • 线粒体肌病 • 线粒体脑肌病 • 遗传咨询与产前诊断 • 研究进展与未来方向
01
线粒体遗传病概述
定义与发病机制
定义
线粒体遗传病是指由于线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构 和功能障碍，ATP合成不足所引起的一组遗传性疾病。
病例分享与讨论
病例分享
某患者因肌无力、肌萎缩等症状就诊， 经肌肉活检和基因检测确诊为线粒体肌 病。经过药物治疗、运动疗法和饮食疗 法等综合治疗后，患者的症状得到一定 程度的改善。
VS
病例讨论
针对该病例，医生们就线粒体肌病的诊断 、治疗及预后评估等方面进行了深入讨论 。大家一致认为，对于线粒体肌病等遗传 性疾病，应加强科普宣传，提高公众对这 类疾病的认识和重视程度，以便更好地帮 助患者及其家庭应对疾病带来的挑战。
预后评估
线粒体遗传病的预后因病情严重程度、治疗及时与否等因素而异。一般来说，早 期发现、及时治疗可改善患者的预后。同时，患者的心理状况、家庭支持等也对 预后产生重要影响。
02
线粒体结构与功能
线粒体基本结构
外膜
平滑的膜结构，主要起界限作用，含有孔蛋白可允 许某些分子通过。
线粒体遗传病
医学遗传学
第七章 线粒体疾病的遗传
整理ppt
1
本章节重点
掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、 阈值效应等基本概念
掌握线粒体DNA结构和遗传特点 ❖ 熟悉线粒体基因组和核基因组的关系 ❖ 了解线粒体病的类型及遗传机制
整理ppt
2
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
野生型mtDNA和突变型mtDNA
整理ppt
13
三、阈值效应
异质型细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野 生型mtDNA的相对比例，能够引起特定组织器官功 能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
突变型mtDNA的累积可使正常组织、器官的能 量供给减少。
整理ppt
14
能量
中枢神经系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏
无数次分裂后？
细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
19
突变型mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细 胞中逐渐累积。形成只有突变型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
20
第十二章 线粒体疾病
第一节 线粒体疾病的分类
生化分类
底物转运缺陷 底物利用缺陷 Krebs循环缺陷 电子传导缺陷 氧化磷酸化偶联缺陷
电镜下的线粒体
整理ppt
5
mtDNA的结构特征
人 mtDNA 是 一 个长为16,569 bp的 双链闭合环状分子， 外环含G较多，称 重链(H链)，内环含 C 较 多 ， 称 轻 链 (L 链)。
整理ppt
6
mtDNA结构紧凑， 没有启动子和内含子， 缺少终止密码子，仅以 U或UA结尾。
基因间隔区只有 87bp，占mtDNA总长度 的的0.5%。有两段非编 码区
第七章 线粒体疾病的遗传
整理ppt
1
本章节重点
掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、 阈值效应等基本概念
掌握线粒体DNA结构和遗传特点 ❖ 熟悉线粒体基因组和核基因组的关系 ❖ 了解线粒体病的类型及遗传机制
整理ppt
2
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
野生型mtDNA和突变型mtDNA
整理ppt
13
三、阈值效应
异质型细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野 生型mtDNA的相对比例，能够引起特定组织器官功 能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
突变型mtDNA的累积可使正常组织、器官的能 量供给减少。
整理ppt
14
能量
中枢神经系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏
无数次分裂后？
细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
19
突变型mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细 胞中逐渐累积。形成只有突变型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
20
第十二章 线粒体疾病
第一节 线粒体疾病的分类
生化分类
底物转运缺陷 底物利用缺陷 Krebs循环缺陷 电子传导缺陷 氧化磷酸化偶联缺陷
电镜下的线粒体
整理ppt
5
mtDNA的结构特征
人 mtDNA 是 一 个长为16,569 bp的 双链闭合环状分子， 外环含G较多，称 重链(H链)，内环含 C 较 多 ， 称 轻 链 (L 链)。
整理ppt
6
mtDNA结构紧凑， 没有启动子和内含子， 缺少终止密码子，仅以 U或UA结尾。
基因间隔区只有 87bp，占mtDNA总长度 的的0.5%。有两段非编 码区
第四章线粒体遗传病
• 线粒体病有累加效应因此线粒体病有 随着年龄的增加病情会越来越严重的特 征。
• 问题：什么叫阈值效应？
（六）mtDNA的突变率极高
mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍。 但因为都是中性和中度有害的mtDNA的 突变，有害的突变会通过选择(例如遗传 瓶颈) 而消除，故线粒体遗传病并不常 见。
第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病
•线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导致 细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病率 约为1/8,500
线粒体基因突变
表现的临床特征：
线粒体突变导致的疾病主要累 及中枢和外周神经系统，肌病 和脑病症状。与贫血和糖尿病
等疾病也相关。
问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些
tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR)
tRNAIle
tRNAAsn
tRNALys tRNALys tRNAPro A6
ND4
ND1
ND1 COX1
ND6
Cyt6
表
型
MELAS/PEO/耳聋
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病 心肌病
遗传方式：多数是纯质性的母系遗传病，如是杂质 性的个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病， 少于80％时男性病人症状不明显。受累器官主 要有中枢神经系统。
主要影响线粒体氧化磷酸化水平和产生ATP的能力。 通过引物PCR扩增后再酶切可诊断。
男性发病率为女性5倍，差异的原因还不清楚。
•
临床表现：为双侧视神 经严重萎缩引起的急性 或亚急性双侧中央视力 丧失，可伴有神经、心 血管、骨骼肌等系统异 常，如头痛、癫痫及心 律失常等。
第06章-线粒体遗传病
Complex Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Subunits 41 4 11 13
Nuclear 34 4 10 10
mtDNA 7 0 1 3
ATPase
14
12
2
合计
87
70
13
（二）线粒体基因组所用的遗传密码
和通用密码不完全等同
Codon UGG UGA AGG AGA AUG AUA
Universal code Trp Stop Arg Arg Met Ile
含16569个碱基对。 外环为重链（H）富含G
12种多肽链 12S rRNA 16S rRNA 14种tRNA
内环为轻链（L）富含C
1种多肽链 8种tRNA
mtDNA共有37个 基2因种 编码
rRNA(12S和16S ）基因
22种 编码 tRNA 基因
13种 编码 蛋白质 基因
Human mtDNA, a circular molecule that has been completely sequenced, is among the smallest known mtDNAs, containing 16,569 base pairs. It encodes the two rRNAs found in mitochondrial ribosomes and the 22 tRNAs used to translate mitochondrial mRNAs.
（一）线粒体蛋白输入缺陷 （二）底物运输缺陷 （三）底物利用缺陷 （四）铁运输缺陷 （五）电子传递链缺陷
mtDNA Trp Trp Stop Stop Met Met
（三）mtDNA为母系遗传
母亲将她的mtDNA 传递给儿子和女儿， 但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。
第八章线粒体疾病ppt课件
熟悉： 线粒体遗传病的传递和发病规律；mtDNA的阈值 效应
了解： 线粒体的结构，线粒体疾病的分类。
人线粒体的结构
每个线粒体可含2－10条DNA链， 单个细胞内可存在多个线粒体。
线粒体的核糖体与原核生物相似， 对一些抗生素敏感，
线粒体可能是细胞内处于共生状态 的微生物独立进化而来
Lynn Margulis
线粒体的复制、转录、翻译都不依赖于细胞核DNA, 但 是
细胞核和线粒体在功能上相互依赖。
人线粒体DNA的结构
7445A>G
Reid et al, 1994
7510T>C
Tiranti et al, 1995
核基因突变引起的线粒体疾病
大量的参与线粒体功能活动的蛋白质是由核基因编码。 如，氧化磷酸化过程：≧69基因；线粒体编码其中13个。
每一个核DNA编码的线粒体蛋白在其N－末端通常有数十 个氨基酸组成的序列—靶序列。后者结合在线粒体外膜的 受体上，后者促使蛋白质从外膜进入膜间隙或进入基质，行 使诸多的功能：分子转运，底物代谢，氧化磷酸化，线粒体 DNA复制，维持DNA结构的稳定。 参与线粒体功能活动的细胞核基因突变可导致相应线粒体功 能的异常
Leber遗传性视神经病（LHON）的遗传异质性
在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有 18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。 LHON分为两种类型： （1）单一突变导致LHON表型 （2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型 第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一： MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、 MTND6*LHON14484C， LHON家族中存在同质性和异质性，而异质性LHON中突变 线粒体DNA的阈值水平 70%。
线粒体遗传病名词解释医学遗传学
线粒体遗传病名词解释医学遗传学线粒体遗传病是由线粒体基因突变引起的一类遗传病。
线粒体是细胞内的一种器官，它担负着产生能量的重要功能，而线粒体基因的突变则会影响到线粒体的功能，从而导致一系列疾病。
线粒体遗传病具有母系遗传特点，即由母亲传递给下一代。
因为精子中的线粒体只有很少的个数，而卵细胞中含有丰富且重要的线粒体，因此线粒体病毒的传递主要与母亲有关。
线粒体病比较罕见，但影响严重且无法治愈，导致心脏病、肌肉病、失明等严重疾病。
目前已有一些研究表明，将健康的线粒体基因插入到患者的生殖细胞中，可避免线粒体病的遗传。
在临床实践中，一些病人可以通过饮食、运动等生活方式干预，降低线粒体病复发风险，或通过药物治疗，缓解疾病进展。
此外，科学家正在寻求新的治疗方法，包括基因编辑等技术，为线粒体病研究开拓了新的方向。
线 粒 体 遗 传 病
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
（二）、遗传学基础
绝大部分病例是一种tRNA基因发生点突变的结果：
MTTK*MERRF8344G
MT表示线粒体基因突变， T代表转运RNA， K表示赖氨酸， 8344G表示该基因8344碱基位置的鸟嘌呤变异
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
发生在转运RNA基因的这种突变影响了整个线
线 粒 体
电子传递链：由一系列能传递氢或电子的酶或辅酶组成， 它们按一定顺序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递 电子的体系。这个体系进行的一系列连锁反应与细胞摄取 氧的呼吸过程有关，故又称为呼吸链。
线 粒 体
人线粒体呼吸链复合体
复合体 名称 亚单位数
复合体Ⅰ
复合体Ⅱ 复合体Ⅲ
NADH－泛醌还原酶
核基因突变引起电子传递链缺陷
引起电子传递链缺陷的
核基因突变主要发生在复
合体Ⅰ和复合体Ⅱ，通常 引起儿童期严重的神经系 统疾病。 如： NDUFS4基因突变
线粒体蛋白输入缺陷
丙酮酸脱羧酶：参 与构成丙酮酸脱氢 酶复合体，是由两 个α亚单位和两个β 亚单位组成的四聚 体。 丙酮酸脱羧酶前体 •成熟形式的蛋白质
线 粒 体 遗 传 病
华西基础医学与法医学院
法医物证教研室 颜 静
重要事件
1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体， 线 称为生物芽体（bioblast） 粒 体 1897年,Benda将其命名为线粒体 （mitochondria） 线
1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10 －20倍。
线粒体DNA缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有DNA损伤的修复系统； 细胞中的线粒体DNA拷贝数多，且每个线粒体 基因组中的任何碱基都可能发生突变。
线粒体遗传病PPT课件
易受线粒体阈值效应影响的组织器官：中枢神精系 统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏 。
6、线粒体DNA的高突变率
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都 可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。
11778 G→A
11778G→A 导 致 编 码 NADH 脱 氢 酶 亚 单 位 4(ND4) 中 第 340 位 的 Arg→His，从而影响线粒 体能量的产生。
二、 氨基糖苷类药物性耳聋
氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗 生素(aminoglycoside antibiotics，AmAn)而导致的 耳聋。
第8章 线粒体遗传病
线粒体（mitochondrion）
产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡
线粒体研究的历史
1894年，首次发现线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病
因上游35nt处，这一段间隔区
中存在一个潜在的ORF，编码
D-LOOP
一个含26个氨基酸的多肽，相
应的RNA长155nt，包含起始密
码子ATG和一个线粒体通用的
终止密码子。
线粒体密码子系统的特性
AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
6、线粒体DNA的高突变率
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都 可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。
11778 G→A
11778G→A 导 致 编 码 NADH 脱 氢 酶 亚 单 位 4(ND4) 中 第 340 位 的 Arg→His，从而影响线粒 体能量的产生。
二、 氨基糖苷类药物性耳聋
氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗 生素(aminoglycoside antibiotics，AmAn)而导致的 耳聋。
第8章 线粒体遗传病
线粒体（mitochondrion）
产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡
线粒体研究的历史
1894年，首次发现线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病
因上游35nt处，这一段间隔区
中存在一个潜在的ORF，编码
D-LOOP
一个含26个氨基酸的多肽，相
应的RNA长155nt，包含起始密
码子ATG和一个线粒体通用的
终止密码子。
线粒体密码子系统的特性
AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
《医学遗传学》第九章 线粒体遗传病
第九章线粒体遗传病一、概述线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。
1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，同年Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA)。
1987年Wallace等通过对线粒体DNA突变与Leber病之间的关系的研究，提出mtDNA突变可引起人类疾病，目前已发现100余种mtDNA突变引起的疾病。
线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。
第一节线粒体遗传病的临床症状与基因突变1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。
如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等。
2．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于：①在胚胎发育早期突变的线粒体DNA复制与分离程度。
若有突变的mtDNA复制率降低，则造成的影响小。
②突变的mtDNA在某一特定组织中存在的数量。
组织中突变的mtDNA要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状。
3．线粒体遗传病的传递方式：①母系遗传。
因受精卵中无精子的细胞质。
②当子代所获得的突变mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。
一、线粒体遗传病(一)MERRF综合征(MIM545000)MERRF综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。
一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化。
1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐），共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。
2．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。
线粒体遗传病介绍
未来发展趋势预测
深入研究发病机制
随着遗传学、生物化学等学科 的不断发展，对线粒体遗传病 的发病机制将会有更深入的研 究。
新型治疗方法的研发
未来可能会涌现出更多针对线 粒体遗传病的新型治疗方法， 如基因治疗、细胞治疗等。
加强遗传咨询和筛查
随着公众对线粒体遗传病认知 度的提高，遗传咨询和筛查工 作将会得到更广泛的开展。
产前诊断和选择性流产政策解读
产前诊断的重要性
产前诊断可以在胎儿出生前对其是否 患有线粒体遗传病进行准确诊断，为 家庭提供科学的决策依据。
选择性流产政策
针对产前诊断出患有严重线粒体遗传 病的胎儿，家庭可以选择终止妊娠， 以避免遗传病患儿的出生。但这一政 策需在医生建议和指导下进行，确保 合法性和安全性。
THANK YOU
感谢聆听
遗传咨询流程和内容
遗传咨询流程
遗传咨询通常包括收集家族史、临床检查、 基因检测和遗传风险评估等步骤，以帮助家 庭了解线粒体遗传病的发病风险和预防措施 。
遗传咨询内容
遗传咨询的内容主要包括解释线粒体遗传病 的发病机制、介绍相关基因检测技术和方法 、评估家庭成员的发病风险以及提供针对性 的预防和治疗建议等。通过遗传咨询，家庭 可以更好地了解线粒体遗传病，并采取相应 的措施降低风险。
生物信息学分析
利用生物信息学方法对测序数 据进行分析和解读，有助于确 定致病突变并预测其对蛋白质 功能的影响。
05
预防措施与遗传咨询建议
避免近亲结婚，降低风险
近亲结婚增加遗传病风险
近亲结婚容易导致遗传基因缺陷，从而增加线粒体遗传病等 遗传性疾病的发生风险。
提倡优生优育
避免近亲结婚是优生优育的重要措施之一，有利于降低遗传 病的发生率和提高人口素质。
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第五章 线粒体遗传病
Inheritance of Mitochondrailห้องสมุดไป่ตู้Diseases
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗 传。
1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因 组的全部核苷酸序列的测定。
线粒体基因组特点: 线粒体基因组全长16569bp
不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链 （H)，富含 G,T，内环为轻链（ L)，富含 A,C 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重 叠，无启动子和内含子 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H 链和L链的启动子，保守序列
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红 纤维的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳 酸血症及卒中样发作(MELAS) 、Kearns-Sayer综合征 （KSS) 、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO) 、神经源 性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和 Leigh综合征（LS)等几种。
Mitochondrial DNA
13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质 2个rRNA基因 22个tRNA基因
1个细胞色素b基因
2个ATP酶复合体 成分基因 3个细胞色素c氧化酶 亚单位基因 7个NADH脱氢酶亚单位 的基因
16569bp编码 37 个基因
1.封闭性双链分子,外为H链,内为L链. 2.结构紧凑,无内含子，部分区域有重叠现象.
Parkinson disease
核基因突变引起的线粒体疾病
线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损
Key
2.线粒体遗传的特点 3.常见线粒体疾病
points
1.线粒体基因组的特点和半自主性
线粒体心肌病
线粒体心肌病累及心脏和骨骼肌，病人常有 严重的心力衰竭，常见临床表现为劳动性呼 吸困难，心动过速，全身肌无力伴全身严重 水肿，心脏和肝肿大等症状。 4977 位点缺失 缺血性心脏病 冠状动脉粥样硬化性心脏病 扩张性心肌病 肥厚性心肌病
7436 位点缺失
线粒体DNA突变与家族性耳聋
线粒体DNA突变与衰老
一、线粒体基因突变的类型 （一）碱基突变 （二）缺失、插入突变 （三）mtDNA拷贝数目突变
二、常见线粒体遗传病
Leber遗传性视神经病
临 床 症 状 主要 症状 伴随 症状
例
双侧视神经萎缩、坏死 引起中央视力迅速丧失. 神经传导缺陷、震颤、 肌张力降低.
男性患者是女性患者的5倍,原因不明.
机理研究
（六）mtDNA的突变率极高
任何两个人的mtDNA，平均每1000个碱基对中就有4个 不同。
有害的突变会由于选择而被消除，故突变的mtDNA基 因虽很普遍，但线粒体遗传病却不常见。 最近的研究显示，在核基因组中有指导线粒体突变修 复的基因存在，但其遗传学意义还有待深入研究。
第二节 线粒体基因突变与常见线粒体遗传病
线粒体疾病典型系谱
（四）mtDNA在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈
卵细胞形成过程中线粒体数目从100 000个锐减到 少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottleneck）。这使得只有少数线粒体真正传给后 代，也是造成子代差异的原因。
（五）mtDNA的异质性与阈值效应
纯质(homoplasmy)是指一个细胞或组织中所有的线粒体具 有相同的基因组，都是野生型序列或者都是突变性序列。 异质(heteroplasmy)是指一个细胞或组织中所含的线粒体 既具有野生型又具有突变性。 当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现， 这就是阈值效应(threshold effect)。 线粒体基因突变产生有害影响的阈值明显地依赖于受累细 胞或组织对能量的需求。高需能的组织，如脑、骨骼肌、 心脏和肝脏，更容易受到线粒体DNA突变的影响。
密码子 UGA AGA,AGG AUA AUU 核编码的AA 终 止 精氨酸 异亮氨酸 异亮氨酸 线粒体编码的AA 色氨酸 终止 起始甲硫氨酸 起始甲硫氨酸
tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA就可识别多达48个密码子。
（三）mtDNA为母系遗传
受精卵中的线粒体DNA几乎 全都来自于卵子，来源于 精子的mtDNA对表型无明显 作用，这种双亲信息的不 等量表现决定了线粒体遗 传病的传递方式不符合孟 德尔遗传，而是表现为母 系遗传（maternal inheritance），即母亲将 mtDNA传递给她的儿子和女 儿，但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。
3.双链均有编码能力,D-环为唯一的非编码区.
4.H链含有28个基因,L链含有9个基因 5.不与组蛋白结合,裸露存在.
6.突变率高,且无DNA修复系统.
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
二、线粒体DNA的遗传特征
（一）mtDNA的复制具半自主性 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同 核基因组通用密码UGA为终止密码子，而mtDNA 中 UGA编码色氨酸。
多种mtDNA突变都与Leber遗传性视神经萎缩的 发生有关.
First discovery
G A
能量生成 受阻
高度保守
精氨酸 组氨酸
还原型辅 酶Ⅰ异常
11778bp 位点突变
线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathies, ME)
线粒体脑肌病是一组由于线粒体功能缺陷造成 的以神经肌肉系统病变为主的多系统疾病。
Inheritance of Mitochondrailห้องสมุดไป่ตู้Diseases
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗 传。
1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因 组的全部核苷酸序列的测定。
线粒体基因组特点: 线粒体基因组全长16569bp
不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链 （H)，富含 G,T，内环为轻链（ L)，富含 A,C 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重 叠，无启动子和内含子 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H 链和L链的启动子，保守序列
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红 纤维的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳 酸血症及卒中样发作(MELAS) 、Kearns-Sayer综合征 （KSS) 、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO) 、神经源 性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和 Leigh综合征（LS)等几种。
Mitochondrial DNA
13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质 2个rRNA基因 22个tRNA基因
1个细胞色素b基因
2个ATP酶复合体 成分基因 3个细胞色素c氧化酶 亚单位基因 7个NADH脱氢酶亚单位 的基因
16569bp编码 37 个基因
1.封闭性双链分子,外为H链,内为L链. 2.结构紧凑,无内含子，部分区域有重叠现象.
Parkinson disease
核基因突变引起的线粒体疾病
线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损
Key
2.线粒体遗传的特点 3.常见线粒体疾病
points
1.线粒体基因组的特点和半自主性
线粒体心肌病
线粒体心肌病累及心脏和骨骼肌，病人常有 严重的心力衰竭，常见临床表现为劳动性呼 吸困难，心动过速，全身肌无力伴全身严重 水肿，心脏和肝肿大等症状。 4977 位点缺失 缺血性心脏病 冠状动脉粥样硬化性心脏病 扩张性心肌病 肥厚性心肌病
7436 位点缺失
线粒体DNA突变与家族性耳聋
线粒体DNA突变与衰老
一、线粒体基因突变的类型 （一）碱基突变 （二）缺失、插入突变 （三）mtDNA拷贝数目突变
二、常见线粒体遗传病
Leber遗传性视神经病
临 床 症 状 主要 症状 伴随 症状
例
双侧视神经萎缩、坏死 引起中央视力迅速丧失. 神经传导缺陷、震颤、 肌张力降低.
男性患者是女性患者的5倍,原因不明.
机理研究
（六）mtDNA的突变率极高
任何两个人的mtDNA，平均每1000个碱基对中就有4个 不同。
有害的突变会由于选择而被消除，故突变的mtDNA基 因虽很普遍，但线粒体遗传病却不常见。 最近的研究显示，在核基因组中有指导线粒体突变修 复的基因存在，但其遗传学意义还有待深入研究。
第二节 线粒体基因突变与常见线粒体遗传病
线粒体疾病典型系谱
（四）mtDNA在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈
卵细胞形成过程中线粒体数目从100 000个锐减到 少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottleneck）。这使得只有少数线粒体真正传给后 代，也是造成子代差异的原因。
（五）mtDNA的异质性与阈值效应
纯质(homoplasmy)是指一个细胞或组织中所有的线粒体具 有相同的基因组，都是野生型序列或者都是突变性序列。 异质(heteroplasmy)是指一个细胞或组织中所含的线粒体 既具有野生型又具有突变性。 当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现， 这就是阈值效应(threshold effect)。 线粒体基因突变产生有害影响的阈值明显地依赖于受累细 胞或组织对能量的需求。高需能的组织，如脑、骨骼肌、 心脏和肝脏，更容易受到线粒体DNA突变的影响。
密码子 UGA AGA,AGG AUA AUU 核编码的AA 终 止 精氨酸 异亮氨酸 异亮氨酸 线粒体编码的AA 色氨酸 终止 起始甲硫氨酸 起始甲硫氨酸
tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA就可识别多达48个密码子。
（三）mtDNA为母系遗传
受精卵中的线粒体DNA几乎 全都来自于卵子，来源于 精子的mtDNA对表型无明显 作用，这种双亲信息的不 等量表现决定了线粒体遗 传病的传递方式不符合孟 德尔遗传，而是表现为母 系遗传（maternal inheritance），即母亲将 mtDNA传递给她的儿子和女 儿，但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。
3.双链均有编码能力,D-环为唯一的非编码区.
4.H链含有28个基因,L链含有9个基因 5.不与组蛋白结合,裸露存在.
6.突变率高,且无DNA修复系统.
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
二、线粒体DNA的遗传特征
（一）mtDNA的复制具半自主性 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同 核基因组通用密码UGA为终止密码子，而mtDNA 中 UGA编码色氨酸。
多种mtDNA突变都与Leber遗传性视神经萎缩的 发生有关.
First discovery
G A
能量生成 受阻
高度保守
精氨酸 组氨酸
还原型辅 酶Ⅰ异常
11778bp 位点突变
线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathies, ME)
线粒体脑肌病是一组由于线粒体功能缺陷造成 的以神经肌肉系统病变为主的多系统疾病。