药品生产过程质量风险管理探讨

药品生产过程质量风险管理探讨

随着我国药品不良反应监测工作的深入开展，人

们越来越关注市场流通药品的潜在风险及风险管理

工作，如从20世纪60年代在17个国家出现的“反应

停”事件到最近国家食品药品监督管理局(sFDA)暂

停上海华联制药厂的注射用甲氨蝶呤生产、销售和使

用的决定发出11]。为了减少类似不良反应事件的发生，近几十年来，政府部flail入风险管理的概念在药品研

究阶段实施：药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice，GLP)和药品lI缶床试验管理规范(Good Clinical Practice，GCP)及药品制造过程贯彻实

施药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Prac—rices，GMP)制度，保证了上市新药和市场流通药品的质量。进入2l世纪以来，以美国食品药品监督管理局(FDA)为代表的发达国家药政管理部门结合当前新

技术不断涌现、监管难度不断加大等形势，相继提出

了“药品质量风险管理”概念。2006年9月，FDA正式

发布了《符合制药cGMP法规要求的质量系统》指南

文件，正式将风险管理的理念引入到药品制造过程的

质量系统建立的法规文件中。新的文件指南与规定将

对制药企业产生较大影响：制药企业如何在制造过程

中进行风险管理，企业如何识别制造过程中的风险。

如何书写生产过程中的风险评估报告。本文将对以上

几方面问题进行探讨。

1质量风险管理的概念

风险，就是危害发生的可能性和危害的危险性田。

质量风险管理是一个系统化的过程，是对产品整个生

命周期的评价、控制、沟通和风险的审查。产品的生命周期包括产品从最初的研究、生产、市场销售一直到

最终从市场消失的全部过程。制药企业确认药品生产

过程中的风险，首先应该明确药品的特征，根据特征

分析影响这些特征的关键因素，进而确定风险的大

小，根据风险的大小确定企业管理资源的投入和控制

的方法。

2质量风险管理的法规背景嘲

进入2l世纪以来，药品监管的难度和批准的复

杂性逐渐增加，FDA面临来自公众、制药企业、政府

的多重压力。公众希望能够得到更多廉价、安全的药品；制药企业希望FI)A可以快速地批准所申请的新

药上市；政府希望得到民众更高的支持率，能够最大限度地发现药品存在的风险。这些因素使FI)A不得

不考虑改进药品质量管理体系法规以提高工作效率。在实施风险管理中，FDA更容易发现哪些是其必须

要关注的重点因素和环节，可以将其有效的监管和评价资源用到最具有风险的环节，这样既提高了工作效率，又可以保证药品的安全、有效和质量稳定。

3质量风险管理

确定好工艺路线的产品，在其制造过程中的风险

管理通常包括风险评估、风险控制和风险审查三个阶段。

3．1风险评估【4·铆

风险评估通常包括风险识别、风险分析和风险评

价3个步骤。在进行风险评估时应该经常性的关注3

个方面的问题：①什么可能导致错误；②产生错误的可能性是多少；③错误产生后果是什么。对于风险评估，企业应建立一个包括工程、法规事务、质量保证、研发、销售、工艺等各方面专业人士在内的评估团队，团队的负责人应对质量风险管理的概念有很好的理解，并能够协调各专业的工作。

3．1．1风险识别企业可以参考、分析多方面的资料

以进行风险识别：

(1)产品的生产历史数据。对于在产品生产历史

过程中经常出现偏差项目的影响因素可以确定为有

风险。

(2)参考一些理论分析，如根据产品的生产过程，

理论分析哪一步是影响产品质量的关键因素：原料药生产过程中的结晶工序和杂质去除工序，片剂生产中的压片和混料工序，无菌药品生产中的无菌控制工序等因素。这些因素因其对产品指标的影响而被确定为风险比较大的工序。

(3)参考某些专家学者的观点，在某些情况下，很

多专家的意见可以弥补企业内部技术资料和理论水

平的不足。

(4)生产者或客户关心的事件。企业的生产者或

是客户特别关心某项指标，如最终产品的堆密度指标

控制水平经常会影响到制剂产品的分装效果或固体

制剂的生物利用度，也将会作为风险进行控制。

(5)根据产品的控制指标进行风险识别。对于一

个计划性的产品，通常需要控制的指标是确定的，在

进行识别时可以按照需要控制的指标进行倒推，找出

影响这些指标的因素，这些影响因素就是识别出的风

险。比如：对于最终灭菌的输液产品，需要控制的一个

关键项目就是产品的无菌，影响无菌的因素包括灭菌

前的生物负荷量和灭菌过程的控制，因此影响灭菌前

生物负荷量和影响灭菌过程控制的因素就是识别出

的需要控制的风险。

3．1．2风险分析对于已经识别的风险步骤进行风

险性评估，可以采用定量或定性的方法进行。通常根

据该风险步骤的严重性、发生概率和检测概率进行汇

总分析。针对不同的步骤按照上面的3个方面进行打

分，结合企业内部可以承受的水平，确定一个承受值，

将3个方面的得分相乘，可以确定每一个风险步骤的

风险水平，进而确定其风险等级。企业可以按照下表

以识别出的风险控制项目为主线，进行风险程度的评

价(表1)。

表1风险评价阎

例1某抗生素生产过程中需对反应浓度进行控制。

该项目不合格时，产生的药品将使人体产生永久

伤害，取分值为8；反应浓度的控制是通过固体物料

的加入量和溶剂的体积进行控制的，发生的概率低，

取分值5；该浓度每批使用旋光法进行检测，检测的

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疆药物警戒Chinese Journal of Pharmacovigilance 2007年11月第4卷第6期