制药企业生产工艺

制药企业生产工艺

我公司的产品为2-脱氧-2,2-二氟-D赤型-呋喃核糖-1-酮糖-3,5双苯甲酸酯、(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基-1-胺-N-乙酰-L-谷氨酸盐、4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸、N-（2-甲基-5-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺、4-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸二盐酸盐、2-甲基-4-氨基-10H噻吩并[2,3-b][1,5]苯二杂氮卓盐酸盐、（S）-（-）-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）丙氨、7-羟基-3,4-二氢-2（1H）-喹啉酮、6吨1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐。，具体工艺流程及生产场所如下。

一、2-脱氧-2,2-二氟-D赤型-呋喃核糖-1-酮糖-3,5双苯甲酸酯

生产工艺简述

1、工艺简述

⑴缩合反应

向缩合釜中加入定量的丙酮、氯化锌和D-甘露醇，在25-30℃下搅拌反应5-6小时，反应结束后常压蒸馏浓缩至干。在沉淀釜中加入定量的水、碳酸钾，搅拌后将上部浓缩液加入其中，充分搅拌后析出白色浆状固体碳酸锌，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，洗涤液加入滤液中，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，加入定量的无水硫酸钠进行干燥，之后常压蒸馏二氯甲烷回收套用。再向釜内加入定量的二氯

甲烷和正己烷进行重结晶，析晶液离心甩干，滤饼进入真空干燥箱60℃真空干燥4小时，得到中间体Ⅰ。

⑵氧化反应

向氧化釜中加入定量的丙酮和中间体Ⅰ，搅拌溶解后再加入定量的高碘酸钠，控制反应温度在15-35℃左右，保温反应2小时。反应结束后用无水硫酸钠干燥，最后常压蒸馏浓缩至干，回收溶剂丙酮。再将残留物转至精馏釜中，67-70℃减压精馏得到中间体Ⅱ。

⑶还原反应

向还原釜中加入定量的中间体Ⅱ、二氟溴乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、锌粉和碘，搅拌后加热至回流反应2-3小时。反应结束后常压蒸馏回收四氢呋喃和乙醚，再加入定量的乙醚和1mol/L的盐酸，搅拌后静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，最后常压蒸馏回收溶剂乙醚，得到中间体Ⅲ(a/b)。

⑷酯化反应Ⅰ

向酯化釜中加入定量的中间体Ⅲ(a/b)、二氯甲烷和苯甲酰氯，搅拌后控制温度在30℃左右反应2小时。反应结束后反应液水洗，无水硫酸钠干燥，最后常压蒸馏回收溶剂二氯甲烷，得到中间体Ⅳ(a/b)。

⑸环合反应

向环合釜中加入定量的乙腈，启动搅拌，加入定量的水、催化剂三氟乙酸和中间体Ⅳ(a/b)，回流反应4.5小时，反应

结束后常压蒸馏浓缩至干，得到中间体Ⅴ(a/b)。

⑹酯化反应Ⅱ

向酯化釜中加入定量的中间体Ⅴ(a/b)和乙酸乙酯，搅拌后升温至60℃左右，然后再加入定量的苯甲酰氯，保温反应2小时，反应结束后常压蒸馏浓缩至干，残留物转移至重结晶釜，加入定量的二氯甲烷和正己烷，回流溶解后开冷冻降低温度至5-15℃，搅拌析晶1小时，过滤后滤饼用二氯甲烷和正己烷的溶液洗涤，最后转移至真空干燥箱，真空干燥6小时，得到产品2-脱氧-2,2-二氟-D赤型-呋喃核糖-1-酮糖-3,5双苯甲酸酯。

2、工艺流程图

丙酮回用

二氯甲烷回用

二氯甲烷回用

二氯甲烷回用、正己烷回用

缩 合

99%丙酮 99%氯化锌 常压蒸馏 沉淀过滤

水

静 置 分 层

99%二氯甲烷

干 燥

99%硫酸钠

常压蒸馏

离 心

99%正己烷

99%二氯甲烷 烘 干 W 1-1废水

G U1-4二氯甲烷

S 1-2废干燥剂 S 1-1废渣

图2-1 项目生产工艺流程及产污环节图A

99%D-甘露醇

冷 凝

G 1-2丙酮

99%碳酸钾 洗 涤

99%二氯甲烷

固相

液相

液相

有

机相

萃 取

水相

G U1-1二氯甲烷

G U1-2二氯甲烷

G U1-3二氯甲烷

冷 凝

G 1-3二氯甲烷

二氯甲烷回用

重结晶

G 1-4二氯甲烷、正己烷

G U1-5二氯甲烷、正己烷

常压蒸馏

冷 凝

G 1-5二氯甲烷、正己烷

S 1-3废渣

干式真空泵

G 1-6二氯甲烷、正己烷

G 1-1丙酮

丙酮回用

乙醚回用

四氢呋喃回用、乙醚回用

氧 化

99%丙酮

干 燥

99%硫酸钠 常压蒸馏 减压精馏

冷 凝

G 1-8中间体Ⅱ

还 原

常压蒸馏

分 层

干 燥

99%乙醚 99%硫酸钠

W 1-2废水

G 1-10四氢呋喃、乙醚

G 1-11乙醚

S 1-6废干燥剂

冷 凝

99%高碘酸钠

S 1-4废干燥剂 G U1-6丙酮

G 1-7丙酮

S 1-5废渣

99%二氟溴乙酸乙酯

99%四氢呋喃 99%乙醚

99%锌

99%碘

冷 凝

1mol/L 盐酸

G U1-7乙醚、氯化氢、氢气

G U1-8乙醚

G 1-9四氢呋喃、乙醚

二氯甲烷回用

乙酸乙酯回用

酯 化 Ⅰ

99%二氯甲烷 99%苯甲酰氯

水 洗

干 燥

水

常压蒸馏 环 合

99%乙腈 常压蒸馏 酯 化 Ⅱ

99%乙酸乙酯

G U1-9二氯甲烷、氯化氢

W 1-3废水

冷 凝

G 1-14乙腈、三氟乙酸、丙酮、乙醇、水

冷 凝

G 1-15乙腈、三氟乙酸、

丙酮、乙醇、水

G 1-17乙酸乙酯

G U1-10二氯甲烷

S 1-7废干燥剂

G 1-13二氯甲烷

99%三氟乙酸

水 99%苯甲酰氯

G 1-16氯化氢、乙酸乙酯

G 1-12氯化氢

99%硫酸钠

L 1-1废液