四环素类

构效关系
应用较广的有土霉素的 6 位脱羟基制得的强力霉素 (又称多西环素 , doxycycline), 其抗菌谱同四环素 , 在 C6 位的去羟基化能有效阻止细菌
RNA 受体 Cb28对四环素的识别而产生的耐药性 , 使得抗菌活性比四环
素强 2 ～ 8倍 ;
美他环素
米诺环素
构效关系
20世纪 70年代 , 四环素类天然产物进行了各种化学修饰 , 制备出第二代四环素 , 将四环素 4 位的二甲氨基再导入 7 位 , 合成出米诺环素 (又称二甲胺四环素 , m i -nocycline),抗菌活性比四环素强 8 ～ 12 倍 。但它们与四环素存在交叉耐药性 , 因而使用受到很大的限制 .
细菌产生灭活酶，使药物失活。
药物相互作用
1．与制酸药如碳酸氢钠同用时，由于胃内pH值增高，可使本品吸收减少，活性减低，故服用本品后1～3小时内不应服 用制酸药。
2．含钙、镁、铁等金属离子的药物，可与本品形成不溶性络合物，使本品口服后吸收减少。
3．与全麻药甲氧氟烷合用时，可增强其肾毒性。 4．与强利尿药如呋塞米等药物合用时可加重肾功能损害。 5．与其他肝毒性药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害。 6．降血脂药考来烯胺或考来替泊可影响本品的吸收，必须间隔数小时分开服用。 7．本品可降低避孕药效果，增加经期外出血的可能。 8．本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需要调整抗凝药的剂量。
常见四环素类药物的成人用法用量
通用名 四环素 土霉素 每日常用剂量(mg)/次数 口服：0.25~0.5g/次，4次/日；或0.5~1.0g/次，2次/日。
口服：成人：0.5g/次， 3~4次/日。 口服：0.1g/次， 1~2次/日，首剂加倍，一般疗程3~7日；预防恶性 疟：0.1g/周；预防钩端螺旋体：0.1g/次，2次/周。静脉滴注：首日 多西环素 200mg，分1~2次给药；以后根据感染的程度每日给药100~200mg， 分1~2次给药；梅毒一期、二期治疗，建议每日给药300mg，疗程至 少10天。 米诺环素 口服：100mg/次，2次/日；或50mg/次，4次/日，首剂加倍。 美他环素 口服：300mg/次，2次/日 替加环素 静滴：初始计量：100mg，维持剂量：50mg。q12h，每次滴注时间 约为30~60min。
作用机制
本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散 方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵 入胞浆内。对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。在胞浆内，药物与核 糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA(亦称氨酰tRNA)进入A位，阻碍肽 链延长和蛋白质的合成。药物尚可使细菌细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他 重要成分外漏，从而抑制细菌 DNA的复制。高浓度时也具有杀菌作用。哺乳动物细 胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药 物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。
耐药性
细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多，如
金葡菌、A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土
霉素、金霉素之间为完全交叉耐药，但是对天然四环素耐药的细菌对半合成 四环素可能仍敏感。严格胞内寄生的病原体如衣原体和立克次体还未获得四
环素抗性，因
分类
第二部分
第一代天 然四环素 族类
金霉素、四环素、土霉素；
第一个四环素类抗生素金霉素是1944年分离得到的，此后在1950年、1953年又分别发现了土 霉素和盐酸四环素。病原微生物在体外对四环素的耐药性产生较慢，但体内同种之间呈交叉耐 药，以至耐药现象非常严重。
第二代半 合成四环 素类
多西环 0.2g po 素 米诺环 0.2g po 素 美他环 0.5g po 素 替加环 首剂100mg ivgtt 素
34% 5%~10% 5% 50%
-
1.45
7-9
少量， 27.1 71%-89% 少量 59%经胆 道/粪便
-
-
4、不良反应，注意事项，FDA分级，相互作用
不良反应
1.胃肠道症状：易引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹胀、腹泻、舌炎、口腔 炎和肛门炎等。国内外也偶尔有关于四环素引起食管炎、食管溃疡和胰腺炎 的报道， 多发于服药之后运动较少的患者。 2.光敏反应：病人长期服用四环素类药物后产生光敏反应， 表现为外出活动 时在短暂接触光线后， 皮肤出现刺痛感、红肿、发热、瘙痒、小水泡、疱 疹等类似于日晒斑或日光性皮炎的症状。四环素类药物引起的光敏反应类似 于轻至重度烧伤。身体的多处部位都易产生灰黑色素沉着，尤其腿胫部。使 用去甲金霉素的光敏反应发生率尤其高。可引起光敏反应的其他四环素类药 物为金霉素、多西环素、土霉素、盐酸美他环素、米诺环素。 3.变态反应：临床症状多为红斑和斑丘疹等， 表现为红斑块、风团、扁平苔 藓， 可发生于常常暴光的部位， 也可出现于非暴露的皮肤上。也有少数患 者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼 疮皮疹加重等。
才又有可能发生基因交换。但突变导致的耐药性上升则更可能发生在这些胞 内寄生的病原体中。
针对耐药性
由于细菌耐药性不断增加，第一代天然族四环素类已退出临床，被其他抗菌活性强，耐药性低的药物代替。连 抗菌活性最强的新一代四环素替加环素也不可避免地遭遇了细菌的自我保护，即耐药机制。目前临床常用的抗 生素大多已对社区和院内获得性感染的主要病原体耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄
导致细菌对替加环素产生显著耐药性的可能性很小，只有发生极其显著的 突变才有可能导致细菌对替加环素的耐药。）
替加环素
2、抗菌活性对比、用法用量、耐药性
抗菌作用强弱对比
本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用均较相似。药物的抗菌作 用强弱为：替加环素>米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>金霉素 >四环素>土霉素。四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗 生素。近年来，由于耐药菌株日益增多，四环素类药物的不良反应成为 突出问题。尤其是四环素，已不再作为本类药物的首选药，土霉素临床 已很少使用，但是仍可用于治疗肠阿米巴病(阿米巴痢疾)，疗效优于其他 四环素类药物；土霉素对肠外阿米巴病无效。金霉素的口服和注射制剂 均被淘汰，仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。
四环素
C-6位的羟基与C-5a位的氢处于反式构型，在酸性 条件下丧失活性。 4-二甲氨基易于1位羰基发生差向异构化反应，活 性减弱或丧失，毒性增加。 C-6位羟基易于C-11位发生反应，活性减弱或丧失， 毒性增加。
金霉素
结构改变
土霉素
5位为羟基，增加了在酸性条件 下的稳定性。
结构改变
多西环素
敏感性
在9 位上增加 甘氨酰氨基
能克服由细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性。（替加环素作为 一种半合成的四环素类药物，是在米诺环素 9 位分子上添加叔丁基甘氨酞 胺基团而衍生的一种新型四环素类抗生素，能克服获得性的核糖体保护 tet
（M）和主动外排 tet（A.E）这两个临床上产生耐药性的主要机制，从而
球菌，特别是多药耐药（MDR）革兰阴性菌引起的院内重度感染无能为力，故研发新型抗菌药物迫在眉睫。而
针对四环素的主要耐药机制开发的Amadacycline 有效地避免细菌外排耐药，从而保持良好的抗菌活性以及耐 受性。Amadacycline（PTK-0796）是由Paratek公司研发的新一代氨甲基四环素类抗生素，目前由默克公司 在美国进行临床Ⅲ期研究，是具有广谱作用的第三代四环素类抗生素，其对MRSA、VRE等耐药菌有很好的抗 菌活性，并且对支原体、衣原体等非典型病原体有效。与万古霉素、利奈唑胺等抗感染药物相比， Amadacycline有着很好的体内药效。其优秀的理化性质及药物代谢性质使其能够满足口服和注射两种给药方 式，且每日一次，非常有利于患者的使用。其体内实验效果与目前ICU（重症监护室）一线用药利奈唑胺相当， 不良反应少，临床治愈率高，是一个非常具有开发前景的抗菌药物。
Part three
临床选择与比较
第三部分
1、构效关系
结构中的四环是活性必需，A环中1、4位取代基是 抗菌活性基本药效基团，改变其结构活性消失， 仅可对酰胺基上的氢进行修饰。
C11、C1位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。 5、6、7、8、9、10、12位的取代基为非活性必需 基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和 药代动力学性质。
关于土霉素的命名
土霉素又叫氧四环素
40年代末期，辉瑞公司（Pfizer）的研究人员通过土壤收集和 测试的方法发现了土霉素，并为此申请专利，在专利获得批准 的前一个星期，公司CEO不幸去世，临终前他交待继任人：“ 如果这个抗生素土壤筛选计划有任何结果，不要再犯象青霉素 事件的失误，不要把产品交给别的公司，我们自己来生产和销 售。”
不良反应
4.二重感染：四环素类药物易使体内的敏感菌受到抑制， 而使耐药菌乘机在体 内繁殖生长， 导致二重感染。主要是对四环素耐药的难辨梭菌感染所致的假膜 性肠炎，与耐药金葡菌感染有关， 表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液 渗出甚至休克死亡。 5.影响骨、牙的生长：可与新生儿的骨、牙中所沉积的钙相结合。孕妇服用这类 抗生素时， 出生后的幼儿乳牙易出现荧光、变色、牙釉质发育不全或畸形和生 长抑制等。幼儿服用易引起乳牙的色素沉着和牙釉质发育不全， 造成龋齿， 牙 染色由黄转为棕黄。服用剂量越大， 染色越深，牙釉质发育不全也更加显著。 6.其他作用：长期大剂量口服或静脉滴注， 可引起严重肝损伤， 或加重原有肾 功能不良， 多见于孕妇特别是伴有肾功能不良的孕妇， 也可使正常菌群的分布 发生改变， 敏感菌受到抑制， 耐药细菌、真菌等乘机在体内繁殖， 发生消化道、 呼吸道和泌尿道等感染; 偶而也有过敏性休克和哮喘发生， 并有交叉过敏， 也 可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。