从医学分子生物学角度探析高脂血症

3、APOE基因突变——III型高脂蛋白血症
清除缺陷由突变的Apo-E引起
β-脂蛋白在血清中高于正常
脂蛋白的电泳提示LDL迁移率， 而超速离心提示VLDLS。电泳分 析显示宽β-脂蛋白带。血清胆固 醇（达1000mg/ml）和甘油三酯 （达2000mg/ml）有相当大的波
动性。经等电聚焦电泳高脂蛋白 血症Ⅲ型病人显示apo-E2/E2蛋白 表型。apo-E突变纯合子是高脂 蛋白血症Ⅲ型特定的病因。
（一）、原发性高脂蛋白血症
APOB基因突变——ApoB—100缺陷症 APOC2基因突变——IB型高脂蛋白血症 APOE基因突变——III型高脂蛋白血症 LDLR基因突变——家族性高胆固醇血症
1、APOB基因突变——ApoB—100缺陷症
Apo B00中3500位上的精氨酸(Arg) 被谷酰胺(Gln)所置换(Arg3500→Gln)
VLDLS分解代谢障碍 LDL前体和中间体累积
4、LDLR基因突变——家族性高胆固醇血症
LDL受体基因的自然突变，包括缺失、插入、无义突变和错义突 变。五大类型
细胞膜表面的LDL受体缺如或异 常
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种
常染色体显性遗传性疾病。患者 的临床表现取决于其LDL受体缺 陷的严重程度。除了血浆中LDL
缺陷ApoB100的LDL与受体结合障 碍
低密度脂蛋白(LDL)在 体内分解代谢速率缓 慢，而其LDL受体功 能正常，是因LDL颗 粒自身的异常所致。
正常血浆脂蛋白的分
解代谢主要受其所含 载脂蛋白的影响。
LDL在体内的分解代谢速率下降
血浆胆固醇水平增高
2、APOC2基因突变——IB型高脂蛋白血症
ApoC-II的功能是激活LPL等几种甘油三酯脂肪酶，可以与CM,VLDL,HDL等可逆结合，促进富 含甘油三酯的脂蛋白分泌代谢。ApoC-II的结构发生变异或绝对含量减少，都不能有效激活 甘油三酯脂肪酶。目前已经发现多种APOC2基因突变，均为点突变。 （1）APOC2基因的Trp48Arg突变——IB型高脂蛋白血症 （2）APOC2基因的Glu60Lys （3）APOC2基因的Lys77Gln突变
分类： 继发性高脂蛋白血症——继发于糖尿病，肾病，甲状腺功 能减退等 原发性高脂蛋白血症——有的与遗传有关
二、病因及发病机制
（一）、原发性高脂蛋白血症
高脂蛋白血症遗传因素
ห้องสมุดไป่ตู้
染色
致病 编码功能产物名称
功
体定
高脂蛋白血症 基因 （大小，AA）
突变特征 能 遗传模式 位
载脂蛋白ApoB-
2p24.
ApoB-100缺陷症APOB 100(4536)
错义突变 ↓ 显性
1
IB型高脂蛋白血
19q13
症
APOC2 载脂蛋白ApoC-II(79)错义突变 ↓ 隐形
.32
III型高脂蛋白
19q13
血症
APOE 载脂蛋白ApoE（299）错义突变 ↓ 显性
.32
家族性高胆固醇
低密度脂蛋白受体 错义突变，
19p13
血症
LDLR （839）
缺失
↓ 半显性 .2
分解代谢减慢外，还存在体内 LDL过多地产生。在LDL受体正常 时，部分IDL可直接被肝脏LDL受 体摄取分解，另一部分IDL则转 化为LDL。而在FH，由于LDL受体 缺陷，使IDL的直接分解代谢受 阻，造成更多的IDL转化为LDL。 所以，体内LDL的产生明显增加。
LDL代谢双重异常，即LDL产生增加和 分解减慢
谢谢！
血浆总胆固醇(TC)水平和低密度脂蛋白-胆固醇 (LDL-C)水平升高
三、高脂血症的治疗
1、调节胆固醇过程 2、调节甘油三酯过程 3、同时调节胆固醇和甘油三酯过程
三、高脂血症的治疗
调节胆固醇过程 阻断体内胆固醇生物合成 抑制胆固醇吸收 影响机体中胆固醇转化 促进胆固醇转化为胆汁酸 促进胆固醇的代谢 调节甘油三酯过程 减少甘油三酯消化吸收 促进甘油三酯的代谢 抑制脂肪酸合成酶活性 3、同时调节胆固醇和甘油三酯过程：H+等位基因携带者高密度脂蛋白成熟代谢障碍。提示 H+等位基因缺失导致血脂异常。贝特类药物能激活 PPAR-α，进一步激活 LPL，Apo AV 基因的 表达增强 LPL 活性，去除血浆中富含 TG 的脂蛋白，从而降低 TG 和升高 HDL-C 水平，促进胆 固醇的逆向转运，和减少 LPL 抑制剂 ( Apo C III) 的产生，从而增加脂肪的溶解和清除血浆中致 动脉粥样硬化的 TG。
三、高脂血症的治疗
例：洛伐他汀——降脂、延缓动脉粥样硬化的进展 药物降脂治疗在降低血脂的同时亦可使血清可溶性粘附分子含量改 变。血清可溶性粘附分子在动脉粥样硬化发生和发展中的作用已受 到关注。sICAM- 1主要在内皮细胞表达,在平滑肌细胞和纤维母细胞 表达,并与白细胞之间存在着密切的相互作用,是炎症反应的可信标 志物,sVCAM- 1可表达于内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞等。有研 究表明,白细胞与血管内皮细胞之间的粘附和浸润是动脉粥样硬化和 组织缺血再灌注损伤的重要原因之一，细胞粘附分子表达与白细胞 CD11-CD18相互作用,参与了动脉粥样硬化的形成。同时,洛伐他汀还 能明显降低细胞粘附分子水平,从而可以通过减少炎症细胞的浸润及 内皮细胞的活化,实现对血管的保护作用,阻止动脉粥样硬化的发生 和发展,这是他汀类调脂药物预防或延缓动脉粥样硬化进展的重要机 制之一。因此,他汀类调脂药物的应用对于有动脉粥样硬化危险因素 的高脂血症病人有很重要的临床意义。
从医学分子生物学角度探析高 脂血症
汇报：*** 组员：**、***、***、***
高脂血症
CONTENTS
01 概念及分类
02 病因及发病机制
03 治疗
一、高脂血症概念、分类
概念： 空腹血脂浓度持续高于正常称为高脂血症，主要是指血浆胆固 醇或甘油三酯的含量单独或二者同时超过正常上限的异常状态。 由于脂类在血浆中均以脂蛋白的形式运输存在和运输，因此高 脂血症实际上也可以认为是高脂蛋白血症。 高脂血症与动脉粥样硬化密切相关，有一定的遗传性，其相关 的基因结构、功能和调控异常可能是重要原因，其中载脂蛋白 及其受体基因的变化尤为重要。