外源化学物毒作用特征及其影响因素
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食品毒理学—外源化学物毒性
食品毒理学—外源化学物毒性第二章食品中外源化学物毒性损伤和影响因素第一节毒物、毒性和毒作用一、毒物与中毒1.毒物(poison)毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。
毒物与非毒物之间无明显界限，两者是相对的，在一定条件下可以互相转化。
2.毒素（toxin）毒素是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
包括植物毒素、动物毒素（毒液）、细菌毒素（内毒素、外毒素）、霉菌毒素等。
3.中毒（toxicosis,intoxication）毒物进入机体后，引起相应的病理过程叫中毒。
2、剂量通常指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤等。
不同途径接触，引起毒性反应的剂量也不同。
三、损害作用与非损害作用1. 损害作用(adverse effect)是外源性化合物毒性的具体表现。
特点有：（1）使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短；（2）造成机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变；（3）维持机体内稳态的能力下降；（4）对其他环境有害因素的易感性增高。
2.非损害作用(non-adverse effect)外源性化合物对机体的非损害作用与损害作用相反。
特点：（1）不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；（2）不影响机体的功能容量的各项指标改变；（3）不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力；（4）也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。
3.损害作用与非损害作用的确定（1）确定某项观察指标的正常值范围（均值±2倍标准差）。
（2）采用统计分析方法，确定此项指标的变化是否偏离正常值范围，如果偏离（与对照组比较，P<0.05），则属于损害作用。
四、毒作用分类包括：(1)速发或迟发性作用(2)局部或全身作用(3)可逆或不可逆作用(4)过敏性反应(5)特异质反应过敏反应发生过程及反应示意图：第二节表示毒性损伤的指标一、剂量-效应(反应)关系量-效关系的概念：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加，称为量-效关系。
外源化学物毒性作用的影响因素
三、笼养形式
动物笼的形式、每笼动物数、垫料和其它因素
也能影响毒物的毒性。如：
异丙基肾上腺素对大鼠的急性毒性，单独笼养
大于3周者远大于群养者；
噪声、光线。
实验室质量控制。善待。
实验动物： 人群：社会心理因素：
45
四、接触特征和赋形剂
（一）接触途径
吸收速度、首过效应。 静脉、肌肉、皮下、皮内、口服、皮肤。 呼吸道。 （二）接触持续时间 急性、慢性，毒性可能不同。 （三）接触频率 蓄积、排除速度。
②影响毒性作用部位 如刺激性气体 ③脂溶性大，易在脂肪蓄积。易侵犯NS。 脂／水分配系数；气态物质的血／气分配系数
14
2．分散度、大小
影响其稳定性、吸入机会、阻留率、
阻留部位、表面积大小及表面活性。 大气颗粒物：PM2.5,PM10 铅烟与铅尘；粉尘与尘肺。 纳米毒理学。
15
3．挥发性 接触机会和途径不同。影响吸入毒物 的毒性。防护措施不同。
6
定量构效关系（定量结构-活性关系） Quantitative structure-activity relationship, QSAR 以化合物的理化参数或结构参数等作为自变量， 生物活性作为因变量，用数理统计的方法建立化 合物的“化学结构与生物活性之间的定量关系” 。
解释由于分子结构的改变引起的化合物理化参数 或结构参数的改变，从而导致化合物生物活性的 改变，推测可能的机制。
35
肝、肾疾病患者对外源化学物吸收、分布、代
谢与排泄均产生不同程度影响。（如TNT禁忌症，乙
肝与饮酒)
肾脏功能减退或衰竭，毒物T12 延迟。
血液疾病：苯禁忌症。
汞、锰：神经系统。
免疫状态
直接影响对某些毒作用的反应性
毒作用影响因素
5. 接触持续时间
急性，亚急性，亚慢性和慢性染毒
许多外源化学物，急性大剂量染毒与较 长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般 前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性。 重复染毒在每次给药之後除了低水平的或 慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。
三、环境因素
⒈气温 环境温度的改变可引起机体生理、生化和内环
境稳定系统的改变，从而影响毒物的吸收、代 谢、毒性等。 绝大部分毒物在高温下毒性较大，但引起体温 下降的毒物如氯丙嗪在低温时毒性最高。
⒉季节或昼夜节律
如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠，在春季大 鼠需经过56±11min诱导入睡，睡眠持续 470±36min；而在秋季诱导入睡时间延长 至120±19min，睡眠持续时间缩短至 190± 19min。
⒋电离度和荷电性：弱酸性与弱碱性有机化 合物只有在适宜的pH条件下，维持非离 子型时才能经胃或小肠吸收。
⒌分子量：分子量较小的化合物大部分随 同尿液排出进入胆汁者仅为小部分。较 小分子量（<200）的亲水性分子如乙 醇或尿素能经膜孔（直径为0.4 nm） 以滤过方式越过膜。
6.比重
㈢ 外源化学物的纯度和异构体
⒉ 分散度：
影响颗粒进入呼吸道的深度和溶解度， 从而影响毒性。
如只有直径 <5μm的微粒才可以进入 肺泡。大于10μm的气溶胶一般被阻于上 呼吸道后被咳出； <0.5μm的气溶胶可 达肺泡，但因布朗运动还可经呼吸道排 出；<0.1μm的气溶胶则因弥散作用易沉 积于肺泡壁。
⒊ 挥发性：半数致死浓度相同时，挥发性 大的危害性大。如，苯与苯乙烯的LC50 均为45mg／L左右，但苯的挥发性较苯 乙烯大11倍，故其经呼吸道吸入的危害 性远较苯乙烯为大。
㈠ 化学结构：决定毒物理化性质和化学活性 ⒈取代基：
第七章-影响外源化学物毒作用的因素
3
H
H
H
H
H
麻醉麻作用醉 抑制作造血用机能
1.1、取代基
例2 NHH
2
H
H
H
H
H
麻导醉致作高铁用血红 抑制蛋造白血症机能
1.1、取代基
烷烃类的氢假设被卤族元素取代时其毒性增强， 对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大。
毒性、对肝的毒作用
CH4 CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4
1.2、分子结 异构体构的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七
3、噪声、震动和辐射
这些物理因素会影响毒物的毒作用，甚至形成物 理因素与外源化学物的联合作用。
4、溶剂特性
受
溶剂 助溶剂
试
物
溶剂或助溶剂选择：无毒、
受 与受体不起反映、不影响毒
体 物吸收与排泄、使毒物在溶
液中稳定。
四、联合作用
增
强
拮
相
抗 联合 加
作用
独
协
立
同
1、增强作用
如果一种物质本身无毒性，但与另一有毒 物质同时存在时可使该危害物的毒性增强。
幼年
成年
代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
老年 年龄
3.2、性别
雌雄动物性激素的不同——激素水平、代谢功能均不同。
性别差异
性激素 代谢功能
机体生理活 动
酶活性
3.3、营养条件
饮食营养状况不佳，可影响动物对毒物的耐受性。
亚油 增加黄曲霉
酸 毒素B1的致
胆碱
癌作用
短期缺
增加二甲 亚硝胺脱
增加肝
3、相加作用
指多种化学物的联合作用等于每一种化学物 单独作用的总和。
外源化学物毒性作用的影响因素(胡渝华)(精)
第五章外源化学物毒性作用的影响因素（胡渝华）化学物对不同的物种、品系、个体，在不同的条件下，在不同的环境中所诱导的毒性是有差异的。
认识外源化学物毒性作用的影响因素对外源化学物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估都是十分重要的。
外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够的时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。
任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用，可归纳为四个方面的因素：①化学物因素；②机体因素；③化学物与机体所处的环境条件。
④化学物的联合作用。
第一节化学物因素化学物的化学结构决定其理化性质和生物学活性，影响吸收、分布和排泄。
而其剂型、不纯物含量、稳定性等因素也会影响其生物学活性。
一、化学结构化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。
研究化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系，找出其规律，有助于通过比较预测，开发高效低毒的新化学物；从分子水平上推测新化学物的毒作用机理；预测新化学物的毒性效应和安全接触限量。
（一）取代基的影响苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯）抑制造血机能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝毒性。
烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。
（二）异构体和立体构型异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分异构体。
常用的有α、β、γ和δ等：γ、δ-六六六急性毒性强；β-六六六慢性毒性大；α、γ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。
外源化学物毒性作用的影响因素
基因多态性是EGP中的重要研究内容，其可确 切解释某一亚种人群对环境有害因素的易感性，这 对环境有害因素的风险评价具有重要意义。 环境应答基因（environmental response genes）：是指某些对环境因素作用产生特定反应 的基因。 环境基因组（environmental genome）： 即指基因组中环境应答基因的总和。
二、理化性质 外来化合物理化性质，如溶解度、电离 度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或 毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介 绍如下： 1、溶解度：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂 （油）相和水相的溶解分配率，即化合物的 水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数 称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配 系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。
化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切 相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代 谢和排泄。 2、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在 不同PH时解离，当呈现1/2为电离型、1/2为 非电离型时的PH值，即为该外源化学物的pKa 值—电离度。对于弱酸性或弱碱性的有机化合 物，只有在PH条件适宜，使其维持最大限度成 为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜， 发挥毒性效应。若化合物在一定PH条件下呈离 子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收， 且易随尿排出。
第一节
化学物因素
一、化学结构 每一种外源化学物的毒性是其固有 的性质，它是由化学物的化学结构所决 定的。 研究外源化学物化学结构和毒性效 应之间的关系，找出其规律，在毒理学 研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下：
以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电 解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷 （甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳 原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原 子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反 而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原 子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即 脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不 利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪 组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
影响外源性化学物毒作用的因素
午16:00和20:00死亡率最高；给大鼠相同剂量的 苯丙胺，清晨3:00死亡率为78%，而上午8:00仅 为7%。 • 不仅在一日内的不同时间化学物的毒性不同，而 且季节变化也会影响化学物的毒性。
54
五、多因子的联合作用
凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后 作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学 物的联合毒性作用。
种间差异，常常是对某种化合物氧化速率的不 同，而不是氧化途径的不同。
34
还原反应
35
水解反应
绝大多数生物都含有水解酯和酰胺的酯酶， 但不同种属之间的活性差异很大。
研究：哺乳动物中，马拉硫磷主要水解成二 羟酸，毒性很小；而在昆虫中，则被代谢为 马拉氧磷，是一种很强的胆碱酯酶抑制 剂。——马拉硫磷的选择毒性即源于此。
22
二、污染物的毒激活过程
毒物的代谢饱和状态：一些能解毒的途径 饱和后转而以其他解毒途径。
低浓度氯乙烯——氯乙酸 高浓度氯乙烯——环氧氯乙烯+氯乙醛
23
三、环境因子的影响
地质条件 气象条件
24
地质条件 地壳、空气和水的化学组成物为人类和其他生物提供
了多种可被机体利用的元素，从而直接或间接地影响 生物体的正常生理活动。 这些元素有些是构成蛋白质或酶的关键成分，对核酸、 激素、细胞起着稳定和激活作用。因此机体必须维持 一定量和一定比例的多种为两元素，才能保证机体正 常的生长发育和实现正常的生理功能。 但在自然地质环境中，这些元素的分布是不均匀的， 过多或过少都会影响人体的健康，从而影响人体抵御 环境毒物的能力。
27
气压 气压可引起某些化学物毒性作用的变化。 如在高原低气压下士的宁的毒性降低，而
氨基丙苯的毒性增强。
28
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五、多因子的联合作用
凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后 作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学 物的联合毒性作用。
种间差异，常常是对某种化合物氧化速率的不 同，而不是氧化途径的不同。
34
还原反应
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水解反应
绝大多数生物都含有水解酯和酰胺的酯酶， 但不同种属之间的活性差异很大。
研究：哺乳动物中，马拉硫磷主要水解成二 羟酸，毒性很小；而在昆虫中，则被代谢为 马拉氧磷，是一种很强的胆碱酯酶抑制 剂。——马拉硫磷的选择毒性即源于此。
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二、污染物的毒激活过程
毒物的代谢饱和状态：一些能解毒的途径 饱和后转而以其他解毒途径。
低浓度氯乙烯——氯乙酸 高浓度氯乙烯——环氧氯乙烯+氯乙醛
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三、环境因子的影响
地质条件 气象条件
24
地质条件 地壳、空气和水的化学组成物为人类和其他生物提供
了多种可被机体利用的元素，从而直接或间接地影响 生物体的正常生理活动。 这些元素有些是构成蛋白质或酶的关键成分，对核酸、 激素、细胞起着稳定和激活作用。因此机体必须维持 一定量和一定比例的多种为两元素，才能保证机体正 常的生长发育和实现正常的生理功能。 但在自然地质环境中，这些元素的分布是不均匀的， 过多或过少都会影响人体的健康，从而影响人体抵御 环境毒物的能力。
27
气压 气压可引起某些化学物毒性作用的变化。 如在高原低气压下士的宁的毒性降低，而
氨基丙苯的毒性增强。
28
外源化学物的毒性和影响因素
生理差异
不同生物个体的生理状态、年龄、性别和健康状况等也可能影响其 对外源化学物的反应。
遗传差异
个体间的遗传变异可以影响外源化学物的代谢和排泄，从而影响其毒 性作用。
环境因素
温度和湿度
环境温度和湿度可能影响外源化学物的挥发、溶解度和生物活性。
光照和pH值
光照和pH值对外源化学物的存在形态和稳定性具有一定影响。
02
外源化学物的吸收、分布、 代谢和排泄
吸收
皮肤吸收
外源化学物可能通过皮肤接触被吸收进入人体，其吸收量取决于化 学物的性质、暴露时间和环境条件。
呼吸吸收
吸入气态或颗粒态的外源化学物，如烟雾、尘埃和气体等，可被直 接吸收进入肺部。
消化道吸收
摄入的食物或饮水中含有外源化学物，可经过消化道吸收进入体内。
致癌性作用的特征是潜伏期长，可能在暴露数年后才出现明显的癌症症状。
致畸性
01
致畸性是指外源化学物对胚胎 和胎儿产生的损害作用，可能 导致出生缺陷和发育异常。
02
致畸性作用的机制涉及胚胎细 胞的增殖、分化和发育过程， 不同发育阶段对化学物的敏感 性存在差异。
03
致畸性作用的评估通常基于动 物实验和流行病学调查结果， 需要关注孕期和哺乳期妇女接 触化学物的风险。
急性毒性作用主要表现为中毒症状，如恶心、呕吐、呼吸困难、抽搐等，严重时可 导致死亡。
急性毒性作用的发生与化学物的性质、暴露浓度和时间、暴露方式等因素有关。
慢性毒性
01
慢性毒性是指长期接触低浓度外源化学物对机体产生的损害作 用，通常在接触数月或数年后出现。
02
慢性毒性作用主要表现为慢性中毒症状，如头痛、乏力、失眠、
外源化学物的毒性和影响因 素
不同生物个体的生理状态、年龄、性别和健康状况等也可能影响其 对外源化学物的反应。
遗传差异
个体间的遗传变异可以影响外源化学物的代谢和排泄，从而影响其毒 性作用。
环境因素
温度和湿度
环境温度和湿度可能影响外源化学物的挥发、溶解度和生物活性。
光照和pH值
光照和pH值对外源化学物的存在形态和稳定性具有一定影响。
02
外源化学物的吸收、分布、 代谢和排泄
吸收
皮肤吸收
外源化学物可能通过皮肤接触被吸收进入人体，其吸收量取决于化 学物的性质、暴露时间和环境条件。
呼吸吸收
吸入气态或颗粒态的外源化学物，如烟雾、尘埃和气体等，可被直 接吸收进入肺部。
消化道吸收
摄入的食物或饮水中含有外源化学物，可经过消化道吸收进入体内。
致癌性作用的特征是潜伏期长，可能在暴露数年后才出现明显的癌症症状。
致畸性
01
致畸性是指外源化学物对胚胎 和胎儿产生的损害作用，可能 导致出生缺陷和发育异常。
02
致畸性作用的机制涉及胚胎细 胞的增殖、分化和发育过程， 不同发育阶段对化学物的敏感 性存在差异。
03
致畸性作用的评估通常基于动 物实验和流行病学调查结果， 需要关注孕期和哺乳期妇女接 触化学物的风险。
急性毒性作用主要表现为中毒症状，如恶心、呕吐、呼吸困难、抽搐等，严重时可 导致死亡。
急性毒性作用的发生与化学物的性质、暴露浓度和时间、暴露方式等因素有关。
慢性毒性
01
慢性毒性是指长期接触低浓度外源化学物对机体产生的损害作 用，通常在接触数月或数年后出现。
02
慢性毒性作用主要表现为慢性中毒症状，如头痛、乏力、失眠、
外源化学物的毒性和影响因 素
外源化学物的毒作用及其影响因素
化学结构
化学物的化学结构与其毒性密切相关，某些官能团或基团可能增加或降低其毒性。
分子量与极性
分子量较大或极性较强的化学物通常更容易引起毒性作用。
脂溶性与水溶性
脂溶性强的化学物更容易通过生物膜，水溶性强的化学物更易被肾脏排泄。
物质性质与结构
高浓度的外源化学物通常具有更大的毒性，但有些化学物在低浓度时也具有显著的毒性作用。
总结词
毒理学研究方法的改进与创新
THANKS
感谢您的观看。
详细描述
根据性质，外源化学物可以分为无机物和有机物；根据来源，可以分为天然和人工合成两类；根据用途，可以分为工业化学品、农药、食品添加剂等。了解外源化学物的分类有助于更好地了解其毒性和作用机制。
外源化学物的分类
02
CHAPTER
外源化学物的毒作用
急性毒性作用是指外源化学物在短时间内大量接触机体后引起的中毒效应，通常在暴露后几小时至几天内出现。
源头控制
通过技术进步和替代方法，减少或消除外源化学物的使用和排放。
安全管理措施
提高公众对外源化学物危害的认识，增强自我保护意识。
倡导绿色消费，鼓励使用环保产品，减少对有毒有害外源化学品的依赖。
加强对外源化学物安全管理的宣传和培训，提高相关人员的安全意识和操作技能。
公众教育与意识提高
05
CHAPTER
详细描述
新型外源化学物的发现与评估
总结词
深入了解外源化学物的毒作用机制是预防和减轻其危害的关键。
详细描述
通过现代生物学和分子生物学技术，研究外源化学物对机体细胞的分子靶点、信号转导通路和基因表达的影响，揭示其毒作用的本质和机制。同时，加强跨学科合作，整合多学科资源，从不同角度全面揭示外源化学物的毒作用机制。
影响外源性化学物毒作用的因素
毒。
老年人
老年人身体机能衰退，对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程都有所改变，因此对外 源性化学物的反应也较为敏感。例如，老年人对某些抗生素的敏感性较高，需要调整用
药剂量。
性别
女性
女性在某些生理周期（如孕期、哺乳期）或荷尔蒙变化的情况下，对外源性化学物的反应可能有所不同。例如， 孕期妇女对某些药物的反应可能更加敏感，需要特别关注。
遗传差异可以影响个体对化学物质的 代谢和排泄能力，从而影响其毒作用。
某些基因变异可能导致个体对某些化 学物质更加敏感或具有更高的风险。
代谢差异
01
不同生物对外源性化学物的代谢方式和代谢产物存在差异。
02
某些化学物质可能在不同生物体内被代谢为具有更高毒性或不
同毒性的代谢产物。
代谢差异可以影响化学物质在体内的活化或解毒过程，从而影
03
响其毒作用。
感谢您的观看
THANKS
05
生物因素
种属差异
01
不同种属的生物对外源性化学物的敏感性和反应存 在差异。
02
某些化学物质可能对某些种属具有高度毒性，而对 其他种属的毒性较低或无毒性。
03
种属差异可以影响化学物质在体内的吸收、分布、 代谢和排泄等过程，从而影响其毒作用。
遗传差异
不同个体的遗传背景和基因型对外源 性化学物的敏感性和反应存在差异。
溶解度和稳定性
溶解度
化学物质的溶解度影响其在机体内的 吸收和分布，溶解度高的物质更容易 被机体吸收。
稳定性
化学物质的稳定性与其在机体内的代 谢和排泄有关，稳定性差的物质更容 易发生化学变化，从而影响其毒作用。
02
暴露条件
暴露浓度
暴露浓度越高，毒作用越强
老年人
老年人身体机能衰退，对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程都有所改变，因此对外 源性化学物的反应也较为敏感。例如，老年人对某些抗生素的敏感性较高，需要调整用
药剂量。
性别
女性
女性在某些生理周期（如孕期、哺乳期）或荷尔蒙变化的情况下，对外源性化学物的反应可能有所不同。例如， 孕期妇女对某些药物的反应可能更加敏感，需要特别关注。
遗传差异可以影响个体对化学物质的 代谢和排泄能力，从而影响其毒作用。
某些基因变异可能导致个体对某些化 学物质更加敏感或具有更高的风险。
代谢差异
01
不同生物对外源性化学物的代谢方式和代谢产物存在差异。
02
某些化学物质可能在不同生物体内被代谢为具有更高毒性或不
同毒性的代谢产物。
代谢差异可以影响化学物质在体内的活化或解毒过程，从而影
03
响其毒作用。
感谢您的观看
THANKS
05
生物因素
种属差异
01
不同种属的生物对外源性化学物的敏感性和反应存 在差异。
02
某些化学物质可能对某些种属具有高度毒性，而对 其他种属的毒性较低或无毒性。
03
种属差异可以影响化学物质在体内的吸收、分布、 代谢和排泄等过程，从而影响其毒作用。
遗传差异
不同个体的遗传背景和基因型对外源 性化学物的敏感性和反应存在差异。
溶解度和稳定性
溶解度
化学物质的溶解度影响其在机体内的 吸收和分布，溶解度高的物质更容易 被机体吸收。
稳定性
化学物质的稳定性与其在机体内的代 谢和排泄有关，稳定性差的物质更容 易发生化学变化，从而影响其毒作用。
02
暴露条件
暴露浓度
暴露浓度越高，毒作用越强
外源化学物影响因素简答题
外源化学物影响因素简答题
外源化学物的影响受多种因素影响，以下是一些可能的因素: 1. 浓度：外源化学物的浓度是影响其影响的重要因素。
越高的浓度可能导致越严重的效应。
2. 接触时间：接触时间也会影响外源化学物的影响。
如果接触时间更长，可能会导致更大的影响。
3. 接触方式：外源化学物的接触方式也会影响其影响。
例如，如果通过吸入方式接触外源化学物，则可能比通过口服方式接触更容易导致不良影响。
4. 年龄和健康状况：年龄和健康状况也会影响外源化学物的影响。
例如，老年人可能更容易受到外源化学物的影响，而健康状况不良的人可能更容易受到不良影响。
5. 遗传因素：遗传因素也可能影响外源化学物的影响。
某些人可能比其他人更容易受到外源化学物的影响。
6. 环境因素：环境因素也会影响外源化学物的影响。
例如，环境污染可能会增加人体接触外源化学物的机会，从而增加不良影响的风险。
以上是一些可能的因素，实际上外源化学物的影响非常复杂，可能受到多种因素的影响。
因此，在评估外源化学物的影响时，需要综合考虑以上因素以及其他因素。
第4章 外源化学物毒作用的影响因素
2、异构体和立体构型： 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六 六，有七种同分异构体。常用的有α、β、γ和δ：
γ和δ：六六六急性毒性强， β：六六六慢性毒性大， α、γ：六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用； β、δ：六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：
解毒能力的差异
2 修复功能的个体差异： 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力有 差异：
脑组织再生能力很差，一旦损伤，很能修复； 但肝、肾等器官的再生能力很强，损伤后只要脱离接 触，就有可能恢复。
三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 (一)健康状况： 严重肝炎和肝硬化的病人：肝内CYP45O含量下降 50%； 肾脏功能下降或衰竭：肾脏，重要的排泄器官， 外源化学物在体内的生物半减期明显延长。
5 、与营养物和内源性物质的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类 似，可借助这些特异的载体系统吸收。 例如，
尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带； 铅在肠道经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
1、溶解度 ①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小： 水中溶解度越大，毒性愈大。
大于5μm颗粒在上呼吸道被阻， 1-5μm的颗粒可达呼吸道深部， 小于1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
3、挥发性 有些有机溶剂的 LD50 值相似，即其绝对毒性相 当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性 可以相差较大。
如：苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同。 但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以 苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，比苯的危害性低。 在 慢 性 毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发 性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。
外源化学物的毒作用及其影响因素PPT课件
分类
外源化学物根据其来源、性质和作用 机制可分为多种类型，如工业原料、 农药、食品添加剂、药物等。
外源化学物的来源与暴露途径
来源
外源化学物主要来源于环境，如空气、水、土壤等，以及人类的生产和生活活 动，如工业生产、农业种植、食品加工等。
暴露途径
人体暴露于外源化学物的途径主要包括吸入、食入和皮肤接触。不同途径的暴 露量与暴露频率取决于多种因素，如环境条件、生活习惯和职业特点等。
法律法规制定
制定相关法律法规和标准，规范外源化学物的生产、使用和排放行 为，加大对违法行为的处罚力度。
国际合作与交流
加强国际合作与交流，共同应对外源化学物对人类健康的挑战，分享 最佳实践和成功经验。
06
外源化学物毒作用研究展望
新型外源化学物的发现与评估
总结词
随着科技的发展，新型外源化学物不断涌现，对人类健康的影响越来越受到关注。因此，及时发现并评估这些新 型外源化学物的毒作用至关重要。
分布范围
外源化学物可分布于全身各个器官和组织，但分 布不均匀，与器官和组织的血流量、细胞膜通透 性等因素有关。
蓄积
某些外源化学物可在某些器官或组织中蓄积，长 期暴露可能导致组织损伤或功能障碍。
代谢
代谢方式
外源化学物在体内经过酶促反应被代谢为水溶性代谢产物。
代谢产物
外源化学物的代谢产物可能具有不同的毒性作用，有些代谢产物 可能比母体化合物更具毒性。
跨学科合作与国际合作
总结词
跨学科合作和国际合作是推动外源化学物毒 作用研究的必然趋势。
详细描述
毒理学、生物学、医学、环境科学等多个学 科需要紧密合作，共同研究外源化学物的毒 作用。同时，加强国际合作，共享研究资源 和成果，提高研究水平和影响力。通过举办 学术会议、建立国际合作研究团队等方式， 促进跨学科和国际交流与合作。
外源化学物根据其来源、性质和作用 机制可分为多种类型，如工业原料、 农药、食品添加剂、药物等。
外源化学物的来源与暴露途径
来源
外源化学物主要来源于环境，如空气、水、土壤等，以及人类的生产和生活活 动，如工业生产、农业种植、食品加工等。
暴露途径
人体暴露于外源化学物的途径主要包括吸入、食入和皮肤接触。不同途径的暴 露量与暴露频率取决于多种因素，如环境条件、生活习惯和职业特点等。
法律法规制定
制定相关法律法规和标准，规范外源化学物的生产、使用和排放行 为，加大对违法行为的处罚力度。
国际合作与交流
加强国际合作与交流，共同应对外源化学物对人类健康的挑战，分享 最佳实践和成功经验。
06
外源化学物毒作用研究展望
新型外源化学物的发现与评估
总结词
随着科技的发展，新型外源化学物不断涌现，对人类健康的影响越来越受到关注。因此，及时发现并评估这些新 型外源化学物的毒作用至关重要。
分布范围
外源化学物可分布于全身各个器官和组织，但分 布不均匀，与器官和组织的血流量、细胞膜通透 性等因素有关。
蓄积
某些外源化学物可在某些器官或组织中蓄积，长 期暴露可能导致组织损伤或功能障碍。
代谢
代谢方式
外源化学物在体内经过酶促反应被代谢为水溶性代谢产物。
代谢产物
外源化学物的代谢产物可能具有不同的毒性作用，有些代谢产物 可能比母体化合物更具毒性。
跨学科合作与国际合作
总结词
跨学科合作和国际合作是推动外源化学物毒 作用研究的必然趋势。
详细描述
毒理学、生物学、医学、环境科学等多个学 科需要紧密合作，共同研究外源化学物的毒 作用。同时，加强国际合作，共享研究资源 和成果，提高研究水平和影响力。通过举办 学术会议、建立国际合作研究团队等方式， 促进跨学科和国际交流与合作。
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3、挥发性
有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相 当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒 性可以相差较大
如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg／L，即其绝 对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发 度仅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空气中高浓 度就较困难，实际上比苯的危害性为低
在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物 的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂 量
毒物的其它分类方法 (1)
1、按靶器官分：肝脏毒物、肾脏毒物、神 经毒物等。
2、按用途分： 农药、溶剂、食品添加剂等 3、按毒性作用分：致癌物、致突变物、致
畸物等 4、按来源分：动物、植物、微生物毒素
毒物的其它分类方法 (2)
按物理形态：气态、液态、粉尘 按化学物类型：芳香胺，卤烃类等 按毒性强度：剧毒、高毒、低毒 按标记要求：易燃、易爆、氧化剂等 按特殊需要：急、慢性毒物
电子效应()和立体效应(Es)有关。
应用范围 主要对于同系列药物的生物学效应进行预测。
可用该法预测药效和毒性;探讨药物的结构与代谢动力学的 定量关系;了解药物的作用机理
局限性 只能用于机理相同的药物，受药物理化常数的变
动幅度的影响(不能超出现有药物理化常数过多),只能预测 部分并非全部。
分子轨道法（molecular orbital method）
化学结构与毒性关系
❖ 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中具有重要意义
通过比较，预测新药物生物活性 推测新药物的毒作用机理 预先估计新药物安全限量范围 按照人类要求生产高效低毒的药物。
结构－活性关系研究已成为毒理学的一个重要内容
❖近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入， 把已知生物活性的化学物的有关结构参数与其 生物活性进行分析，称为结构与活性关系分析。
我国学者戴乾圜提出多环芳烃致癌性 能的定量分子轨道模型---双区理论
多环芳烃在体内显示致癌性的必要的条
件是，其分子中存在两个活泼的烷化反应 中心 (亲电活性区域)，这两个中心间有利 于致癌潜力发挥的最优距离为2.8－3.0Å , 这个距离正好与体内细胞的 DNA 双螺旋间 互补碱基间负性原子间的距离相吻合。提 出一个多环芳烃致癌活性的定量公式：
致癌作用(carcinogenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致突变作用(mutagenesis)
毒作用形式
物理性作用 化学性作用 生理性作用
第三节 影响毒性作用的因素
毒作用的影响因素
环境因素
宿主(实验 动物)因素
化学物的 本身因素
暴露(接触) 条件
研究化学物毒作用影响因素的意义
第二节 毒作用谱和毒作用类型
一、毒效应谱(spectrum of toxic effect)
(一) 毒效应谱
机体接触外 源化学物后 由于化学物 的性质和剂 量不同，可 引起多种变 化，称为毒 效应谱
死亡 临床中毒 亚临床改变
意义不明的生理、生化改变 机体对外源化学物的负荷增加
外源化学物对机体的毒效应谱
某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白 质结合成抗原，从而激发抗体产生。反复 接触该物质后，可产生抗原抗体反应，引 起典型的、与一般毒性表现明显不同的过 敏症状
某些化学物直接作为全抗原，产生过敏反应
特征：与个体敏感性有关， 与接触剂量无关
特异体质反应(idiosyncratic reaction)
指由遗传决定的特异体质，对某种化 学物所产生的异常反应。 缺乏胆碱酯酶：给予琥珀酰胆碱后，呈 现持续的肌肉僵直和窒息。 缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶:对亚 硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，易引 起高铁血红蛋白症
构型
同分异构体
旋光异构体
同分异构体
一般：对位>邻位>间位 如二甲苯、硝基酚、氯酚等 但也有例外：如邻硝基苯醛>对硝基苯醛
旋光异构体
由于受体或酶一般只能与一种旋光异构体结合而产 生生物效应。故同一化学物的不同旋光异构体的毒 性不同。
一般L-异构体易与酶、受体结合，具生物活性；而 D-异构体则反之。 如L-吗啡对机体有作用，而D-吗啡对机体无作用。 但也有例外，如D-尼古丁毒性>L-尼古丁
向高空喷发 了大量硫化 物，在大气 层700010000米的 高空形成了 浓厚的火山 灰层，强酸 性
2.工业毒物: 工业三废、矿山开采等 3.医源性物质: 人用和兽用药物、治疗用品
废弃物等 4.天然毒素: 动物毒素（包括陆生生物和水
生生物）、植物毒素、微生物毒素
(二) 外源化学物的分类
分类目的
有助于了解毒物的化学和生物学特性 有助于毒理学研究 有助于制定法规、管理
在评价化学物毒性时，可设法避免并控 制毒性作用的影响因素，使实验结果更 准确，重现性好。
在动物实验结果外推到人时，特别是在 制定预防措施时，针对各种影响因素综 合考虑。
一、 化学物因素
化学结构 理化特性 不纯物含量 化学物的稳定性
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性
(二)毒作类型
按毒作用发生的部位分类
局部毒性(local toxicity)：指作用出现 于生物体初次接触的部位。
全身毒性(systemic toxicity)：指毒物 被吸收后，随血循环分布全身而呈现的 毒性作用。
按毒作用发生的时间分类
急性毒性(acute toxicity) 指短时间内一 次或多次接触化学物后，在短期内出现的 毒效应。
Hansch-Fujita多参数法（简称Hansch法）
以热力学定律为基础，以与自由能有关的参数
来表示一种药物的生物学效应，但这些参数并不 完全符合热力学基本原理，因此称为超热力学法 或外推热力学法。
接触药物
生物学反应即毒性效应
作用部位或受 体表面的浓度
与酶或受体 的亲和力
自 由
脂水分 布系数
药物分子形状 体内生 电子分布 物转运 亲脂性
4.纯度
在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一 定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原 来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响 对一些化合物毒性的正确评定
除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早 期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂 有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大， 急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠 经口LD50的400万分之一。
一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺
序是：静脉注射>腹腔注射肌肉注射经口>经皮。
接触频率和期限
急性接触 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性
外源化学物的毒作用特征 及其影响因素
当外源化学物进入机体后，经 过生物转运和转化，化学物或其 代谢物不断作用于生物体，对机 体靶组织产生不良或有害的生物 学效应，这一过程称为化学物的 毒作用(toxic action)。
第一节、外源化学物的来源及其分类
(一) 毒物的来源
1.环境污染物: 生活三废、汽车尾气、居室、 建筑材料、火山爆发等
12
5 L区 K区 76
logK=4.751E 1 E 2－0.0512n E2-3
苯并a蒽的K区和L区
（二）理化性质
溶解度 分散度 挥发性 纯度
1、溶解度
①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水 中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较 As2O3小3万倍，其毒性亦小
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易 溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道， 而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡， 引起肺水肿
慢性毒性(chronic toxicity) 指长期、甚 至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作 用。
迟发性毒性(delayed toxicity) 指在接触化 学物当时不引起明显病变，或者在急性中毒 后可暂时恢复，但经过一段时间后，又出现 一些明显的病变或临床症状，如CO和有机 磷农药中毒。
远期毒性(remote toxicity) 指化学物作用 于机体或停止接触后，经过若干年，而后发
③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统
2、分散度
粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒 越小分散度越大，表面积越大，生物活性也越强。分散 度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
10μm以上颗粒在上呼吸道被阻 2.5μm以下的颗粒可达呼吸道深部 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶 解度， 从而可影响毒性。
能 变 化
理化常数
药物与酶或受体结合并发生反应的过程中，有自由能的 变化，自由能变化中包括取代基的各种效应对自由能变化 的影响，所以Hansch法主要是以与自由能有关的参数，表 示一种药物的生物学效应。常用的Hansch方程式属于多 元回归线性方程：
Log1/C=a+b2+c+dEs+c
该方程表明药物活性主要与其取代基的疏水效应()、
毒物的分类 -按用途和分布范围
1、工业毒物：工业三废、生产原料等 2、农用化学物：化肥、农药、除草剂等 3、环境污染物：生活三废等 4、食品添加剂：糖精、香精、食用色素等 5、日用化学品：化妆品、清洁和洗涤用品 6、药物和医疗产品：药物、杀虫剂和造影剂 7、生物毒素：动植物毒素、细菌和真菌毒素 8、军事毒物：化学战剂和生物战剂 9、放射性元素
生不同于中毒病理改变的毒作用。
按毒作用损伤的恢复情况分类
可逆毒性(reversible toxicity)：指停止接 触毒物后，毒性作用可逐渐消退
不可逆毒性(irreversible toxicity) ：指停 止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至 损害可进一步发展。高剂量、长时间接触 引起。中枢神经系统损伤、致畸、致癌作 用一般为不可逆损伤。