胚胎发育与肿瘤发生

3) 胎期: 第9周-出生
器官、系统发育，出现功能活动。胎儿逐 渐长大至成熟娩出
胚胎发育阶段
卵裂的各阶段
受精卵
四细胞期 受精后 36~48h
二细胞期 受精后 18~36h
8细胞期 受精后 48~60h
桑椹胚
12~16细胞期 受精后第三天
胚泡外观与内部结构
胚泡外观
胚泡内部结构
Important issues
胚胎发育与肿瘤发生
什么是胚胎发育？ 什么是肿瘤发生？
胚胎发育：从受精卵发育成胚胎并且形成成熟的 胎儿的过程。
肿瘤发生：在致癌因子作用下，由于基因表达的 某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异常。
“肿瘤, 一个发育生物学问题”
Pierce GB. The cancer cell and its control by the embryo. RousWhipple Award lecture. Am J Pathol 1983; 113: 117-124.
J. Michael Bishop Harold E. Varmus
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 was awarded jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus "for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes"
原癌基因
1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒 (Rous sarcoma virus，RSV)时，发现RSV所携带的src基 因能够使正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦 存在于人类的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类 在长期的进化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着 正常细胞的生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、 细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因 发生某些错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失 时，极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存 在的原癌基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转 化为肿瘤的转化基因(transforming gene)或癌基因 (oncogene)。
• 1989年的诺贝尔奖
proto-oncogenes:
The normal precursors of these above genes are termed proto-oncogenes and are essential for normal cell growth and differentiation.
•1884年Durante提出了类似的见解。Busch在关于癌的分子 生物学一般概念中指出肿瘤细胞的形成是由于正常胚胎发育 过程中被阻遏基因得以激活的结果。此后, 随着分子生物学、 分子免疫学、肿瘤免疫学、发育分子生物学及实验胚胎学的 发展, 越来越多的实验研究证实了早期胚胎发育和肿瘤发生 存在密切的相关性。
•这些都从发育生物学角度证实了肿瘤细胞和受精卵在 一定条件下具有互变性，肿瘤细胞也能像受精卵一样 发育成类胚胎组织，二者有明显的相似之处。
一、胚胎发育
人胚发育的三个阶段 1) 胚前期: 受精-第2周末 受精卵形成到二胚层胚盘出现
2) 胚期: 第3周-第8周末
细胞迅速增殖，形成各种器官、系统，演变为 雏形胎儿
主要的癌பைடு நூலகம்因，其活化方式和相关的人类肿瘤
分类
原癌基因
活化机制
生长因子
PDGF—β链
sis
过度表达
纤维母细胞生长因子 hst-1
过度表达
int-2
扩增
生长因子受体
EGF受体家族
erb-B1
过度表达
erb-B2
扩增
erb-B3
过度表达
集落刺激因子-1受体 fms
点突变
族性甲
ret
点突变
重排
相关人类肿瘤
• Cell proliferation • Cell differentiation
二、肿瘤发生
目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：
1. 肿瘤是一种基因病； 2. 肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果； 3. 原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活； 4. 肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积
星形细胞瘤，骨肉瘤 胃癌
膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤
肺鳞癌 乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌 乳腺癌
白血病 多发性内分泌肿瘤2A和B，家
状腺髓样癌， 自发性甲状腺乳头状癌
信号转导蛋白 GTP结合蛋白 非受体型酪氨酸激酶
病 核调节蛋白
转录活化因子
细胞周期调节蛋白 周期素 周期素依赖激酶
ras abl
点突变 易位
•1892年，法国生物学家Lobstein和Recamier首次提出肿瘤 胚胎性起源的概念, 他们认为肿瘤细胞和胚胎细胞有许多相 似之处, 肿瘤的发生是由于持续存在于体内的胚胎细胞的增 殖而形成。
•Williams 等将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke氏肾癌) 细胞核移植到去核的受精卵后，得到发育正常的蝌蚪。 在人类的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤细胞分化后发 育形成的胚胎样小体，可见癌细胞也可以发育成类似 胚胎的组织。反之, 把正常6 d小鼠胚胎细胞植入到成 年小鼠睾丸内则可形成畸胎瘤。
累的过程；
5. 肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。
GENE DAMAGE
肿瘤：多步骤发生、多基因突变的演进性机制
在细胞生长、复制的过程中，可能随机
地存在着破坏细胞生长分裂调控机制的基因 突变。如果这种突变发生，所产生的是“基 因受损(gene damage)”的子细胞，当“基因 受损”不断累积，细胞将失控性增长与分裂， 显示其异质性的生物学行为。
肺癌、结肠癌，胰腺癌，多种白血病 慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血
myc
易位
伯基特淋巴瘤
N-myc 扩增
神经母细胞瘤，小细胞肺癌
L-myc
扩增
小细胞肺癌
cyclinD 易位
套细胞淋巴瘤
扩增
乳腺癌，肝癌，食道癌
CDK4 扩增或点突变 胶质母细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤
抑癌基因
20世纪80年代后期，又发现与原癌基因编码的蛋 白质促进细胞生长相反，在正常情况下细胞内的另一 类基因的产物能抑制细胞的生长。谓之抗癌基因 (antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能 丢失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常 细胞即可能转变为肿瘤细胞。自1986年首次分离Rb后， 已发现10余个抑癌基因，它们以缺失、突变等方式在 人类肿瘤的形成中发挥作用。