低分子肝素钠引起的严重不良反应1例

低分子肝素钠引起的严重不良反应1例
发表时间：2015-05-13T15:03:14.650Z 来源：《医师在线》2015年1月第1期供稿作者：崔波高华荣[导读] 冠心病、肺栓塞、脑梗塞等血栓栓塞性疾病是一组临床常见病，严重威胁着人类健康。

崔波高华荣（山东淄博齐鲁石化医院集团中心医院255400）
【关键词】低分子肝素钠；血小板减少【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-7165（2015）01-0097-0 冠心病、肺栓塞、脑梗塞等血栓栓塞性疾病是一组临床常见病，严重威胁着人类健康，抗凝和抗血小板治疗占据着重要地位。

低分子肝素在临床上用于抗凝治疗，不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南中，皮下注射低分子肝素(LMWH)抗凝(证据水平A)。

LMWH 是由普通肝素（UFH）裂解和纯化得到的低分子量肝素（平均分子量小于8000d）组成的混合物。

LMWH 与UFH 相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势，目前，绝大多数UFH 的适应证可用低分子肝素取代。

低分子肝素在临床使用过程中可产生不同程度的不良反应，如出血、过敏、血小板减少、转氨酶升高等。

现报道1 例我院使用低分子肝素钠后发生严重血小板降低的病例，为临床医生提供参
考。

1 病例资料患者，女，49岁，因“发作性后背痛1年，胸闷5天”于9 月8日入院，入院诊断为：1、冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死冠脉支架植入术后，2、高血压3级极高危。

入院后9 月9 日血常规检查：血小板：222×109/L，给予抗血小板、抗凝、调脂、改善循环等治疗。

患者1年前曾行选择性冠脉造影并植入支架，术后给予阿司匹林肠溶片0.1g qd po，氯吡格雷片75mg qd po，琥珀酸美托洛尔缓释片23.75mg qd po，依那普利片5mg bid po，瑞舒伐他汀片10mg qn po。

此次入院后继续使用上述药物，9月11日加用低分子肝素钠5000iu皮下注射q12h，9月17日低分子肝素已使用6天，停用。

9月18日患者双上肢及双下肢皮肤可见散在红色斑点，无牙龈出血，无血尿，无黑便，查体：BP 130/75mmHg，P 74 次/分，双肺呼吸音清，心律齐。

低分子肝素钠已停用，医嘱停用阿司匹林肠溶片和氯吡格雷片。

9月19日患者口腔黏膜可见散在出血点及米粒大小血肿2个，腹部、臀部、上肢及下肢皮肤可见散在出血点，局部可见散在小血肿。

患者大便干燥，小便为黄色尿液，BP 120/70mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，P70次/分，律齐，未闻及病理性杂音。

复查血常规：血小板：1×109/L（危急值），WBC：3.7×109/L，大便、小便隐血阴性，D-二聚体：70ug/L。

考虑血小板减少是低分子肝素钠诱发引起，医嘱下病重、监护，给予地塞米松注射液10mg+5%葡萄糖注射液250ml ivdripqd，建议使用4-7天。

9月20日查血常规：血小板：2×109/L（危急值）。

9 月21日查血常规：血小板：6×109/L（危急值）。

9 月22日查血常规：血小板：35×109/L。

9月23日查血常规：血小板：93×109/L。

9月25日查血常规：血小板：184×109/L，恢复到正常范围内，医嘱停用地塞米松注射液，患者症状改善，无其他不适症状。

9月26日出院，嘱出院后继续服用药物，1周后复查血常规，如有异常，及时就诊。

2 讨论肝素诱导的血小板减少症（HIT），是肝素治疗过程中的严重并发症，发病率3%-5% [1]。

HIT发生的原因是肝素与血小板释放因子4（platelet factor4，PF4）结合作为免疫原，导致抗体的产生，多为IgG 抗体。

肝素-PF4-IgG 作为多分子免疫复合物与血小板FcγⅡa受体结合，血小板被激活。

激活的血小板发生一系列的变化，包括血小板微颗粒的释放、纤维蛋白原表达受体上调、血小板之间发生聚集，从而消耗大量的血小板，导致血小板减少。

HIT的最终结果主要有：血小板减少、血栓形成、截肢、甚至死亡。

HIT临床上可分有两种类型，HITⅠ型较为常见，非免疫性反应，常发生于肝素应用早期（0—5天），很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板计数多＞100×109/L，极少显著降低，可自行恢复；HITⅡ型，是由免疫介导的产生肝素—血小板因__________子4复合物抗体引起的血小板减少，一般发生在肝素治疗后的5-14天，基线水平下降30-50%，常＜100×109/L，可引起严重的威胁生命的动脉和静脉血栓形成，虽不常见但较为严重，成为免疫介导的肝素诱发的血小板减少症。

据美国对100000名住院患者进行研究统计，其结果显示使用普通肝素治疗的患者HIT发生率约为2%-3%，使用低分子肝素治疗的患者，HIT的发生率约为1%[2]。

主要原因是可能是随着分子量的减少，与PF4结合的能力也随之下降，而其更详细机制目前尚不清楚[3]。

我们通常所说的HIT是指HITⅡ型，该患者即为此型。

患者所服用的药物中，阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、依那普利片说明书中虽提及可能有致血小板减少的不良反应，但患者一直服用，入院第二天血小板计数正常，其他药物如瑞舒伐他汀未见有导致血小板减少的报道，可排除其他原因引起的血小板计数减少。

患者出现血小板计数危急值的另一原因是未及时监测，低分子肝素使用6 天停药后，有明显出血现象才检查血常规，此时血小板急剧下降至1×109/L，为避免出现更为严重的内脏出血，即可使用抑制免疫反应的糖皮质激素治疗，病情逐步得到改善。

这个案例提醒临床医生应当注意，患者在肝素治疗期间应监测血小板计数及有无血栓栓塞并发症发生。

根据2012 年第9版美国胸科医师学院（ACCP）指南，对HIT的预防建议如下：HIT是一种抗体介导的药物不良反应，可引起严重的血栓栓塞并发症，包括肺血栓栓塞，肢体缺血坏死甚至截肢，急性心肌梗死和脑卒中。

对于接受肝素治疗但临床医生预测其发生肝素诱导的血小板减少（HIT）的风险＞1.0%对的患者，推荐在第4-14 天内（或直至停用肝素），至少每隔2-3d进行血小板计数监测。

对于接受肝素治疗但临床医生预测其发生肝素诱导的血小板减少（HIT）的风险＜1.0%对的患者，不建议进行血小板计数监测。

对于HIT，无论是否合并血栓形成，如肾功能正常，推荐应用阿加曲班、重组水蛭素或达那肝素，由于其他非肝素抗凝剂；对于肾功能不全的患者，建议应用阿加曲班，由于其他非肝素抗凝剂。

对于需要立即进行心脏手术的急性或亚急性HIT的患者，推荐应用比伐卢定，由于其他非肝素抗凝剂或肝素加抗血小板药物。

总之，HIT无特效治疗方法，强调个体化[4]。

HIT是肝素的严重不良反应。

有较高血栓事件发生率和死亡率，医生、护士、药师应提高对HIT 的了解与认识[5]。

对于正在使用低分子肝素治疗的患者，要充分认识到其诱发血小板减少的潜在可能性，经常复查血小板计数是最主要的预防措施。

一旦出现血小板急剧下降超过基数的50%，应当高度警惕，及时发现和处理能够减少HIT的病死率。

参考文献[1] 罗绍凯.临床血液病学[M].北京：科学出版社，2001:507-508.[2] Shuster TA,Silliman WR,Coats RD,et al.Heparin-induced thrombocytopenia:twenty-nine years later.J Vasc Surg,2003,38(6):1316-1322.[3] Cines DB,Rauova L,Arepally G,et al.Heparin-induced thrombocytopenia:an autoimmune disorder regulated through dynamic autoantigen assembiy/disassembly.J Clin Apher,2007,22(1):31~36.[4] 李雅琴，王璞，马国营，等.低分子肝素钙诱导的血小板减少症2 例[J].中国药业，2012,21（Z1）：382-383.
[5] 赵彬，梅丹.肝素诱导的血小板减少症[J].中国药师，2007,10（8）：822-824.。