成人不明原因发热诊断新方法

ａｓｓａｙｓ，ＩＧＲＡｓ）：基于Ｔ细胞的ＩＧＲＡｓ是定量检测全血或外
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８－１４２６．２０１３．０４．０２５
（或）鹏Ｔ对于活动性结核的预测没有很高的价值。
对于我国这样的结核高发地区，由于ＴＳＴ的诊断价值有 限，ＩＧＲＡｓ（包括Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ在内）对于免疫功能正常者诊 断活动性结核或ＬＴＢＩ有较高的价值，在ＨＩＶ感染和（或）艾 滋病患者合并结核筛查具有一定的价值，但是我国这方面的
Ｌｉｔｔｌｅ Ｂｒｏｗｎ，１９５５．
［２］Ｐｅｔｅｒｓｄｏｒｆ
１００
ＲＧ，Ｂｅｅｓｏｎ ＰＢ．Ｆｅｖｅｒ ｏｆ ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄ ｏｒｉｇｉｎ：ｒｅｐｏｒｔ
ｏｎ
ｃａｓｅｓ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），１９６１，４０：１－３０．
ＰＨ．Ｆｅｖｅｒ ｏｆ ｕｎｋｎｏｗｎ ｏｒｉｇｉｎ：ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ８６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ｈｏｓｐｉｔａｌｓ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，１９９２，１５：９６８—
”Ｆ－ＦＤＧ
ＰＥＴ／ＣＴ有助于发现结核感染、淋巴瘤和卡波西肉
瘤，也为进一步病理组织活检提供直接依据。 尽管”Ｆ—ＦＤＧ ＰＥＴ／ＣＴ在ＦＵＯ病因诊断方面有一定的 诊断价值，它对于恶性肿瘤诊断的敏感性较高，但是由于研 究病例少，目前难以确定其诊断价值。当然这一检查费用昂 贵，也限制了它的临床使用。 三、小结 近年来新的诊断技术与方法的临床使用，可助于确诊 ＦＵＯ病因和病变部位。对于ＦＵＯ，尽早确诊是首要任务，确 诊才能恰当治疗，以改善患者的预后。３…。强调一点是，现有 的血清免疫学方法只针对少数疾病，它在ＦＵＯ病因诊断中 的价值有限。密切观察ＦＵＯ患者病情，做到梳理头绪、查找 纰漏、重点排查、反复检查、多科会诊，进行骨髓、淋巴结、肝 肾组织等有创检查或手术探查，开展经典的微生物学和病理 学检查，结合分子生物学与基因诊断等新方法，这是病因诊 断的基本思路。 参考文献
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ｔｒｅａｔｅｄ ｉｎ ９７３．
『４］Ｐｅｔｅｒｓｄｏｒｆ ＲＧ．Ｆｅｖｅｒ ｏｆ ｕｎｋｎｏｗｎ ｏｒｉｇｉｎ．Ａｎ ｏｌｄ ｆｒｉｅｎｄ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．
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ＣＳ，Ｌｅａｒｄ ＳＥ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｎｄ ｐｅｒｐｌｅｘｉｎｇ ｆｅｖｅｒｓ．Ｂｏｓｔｏｎ：
ＦＭＦ）、高ＩｇＤ综合征、肿瘤坏死因子０ｌ受体相关性周期热综 合征（ＴＲＡＰＳ）、家族性爱尔兰热等疾病有很好的诊断价值。 ３．Ｔ与Ｂ淋巴细胞亚群检测：２００１年北京协和医院在国 内率先开始应用流式细胞术（ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，ＦＣＭ）检测Ｂ与 Ｔ淋巴细胞亚群怛“，如Ｂ淋巴细胞ｃＤ志、自然杀伤细胞（ＮＫ
ｓｋｉｎ
ｔｅｓｔ，
仍未能明确诊断者‘２ ｏ。１９９９年我国制定的ＦＵＯ定义为：发 热持续３周以上，体温在３８．５。Ｃ以上，经详细询问病史、体检 和常规实验室检查仍不能明确诊断者。５ｊ。ＦＵＯ不仅病因复 杂多样，有超过２００种疾病可引起ＦＵＯ，而且还与患者年龄、 居住环境、国家发达水平以及医生经验能力等有关‘７ Ｊ。临床 上缺乏病因诊断方面的病例对照和队列研究，也难以进行这 方面的研究。 ２．诊断现状与困惑：成人ＦＵＯ约占住院患者的 １．４％～２．９％［３，８１。使用血清免疫学或细菌学、影像学以及 组织病理学等传统方法，经过缜密检查，仍有７％一２０％的 ＦＵＯ病因无法明确。Ｍｏｕｒａｄ等。９ ｏ对近３０年来１１篇ＦＵＯ论 文统计分析显示，１９％患者未能明确病因。近２０年来我国 各大医院ＦＵＯ患者出院时，仍有７．２％一１４．７％病因不 明…。…。马小军等。１ ３］回顾性分析４４９例住院ＦＵＯ患者， １３．８％未能确诊，活动性结核为首要病因。杨志英等”１对 常规检查无法明确病因的５４例ＦＵＯ患者，再行脾切除术加 组织病理与培养，２７．８％的患者未能马上明确病因。出院随 访，仍有２例（占３．７％）诊断不明。 尽管近ｌＯ余年来我国医疗设备改进、诊疗技术提高，但 是由于医院分级管理、医疗资源、临床诊断与技术水平等差 别，不同医院的临床医生对于ＦＵＯ的病因诊断水平相差甚 远，亟须提高临床医生对ＦＵＯ的认识和诊断水平。 二、新方法及其应用价值 １．干扰素１（ＩＦＮｌ，）释放试验（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｇａｍｍａ
（１００．９ ｏＦ），经１周完整的病史询问、体检和常规实验室检查
（ＣＰＦ一１０）刺激后而诱发ＩＦ№释放的试验。主要有全血定
量酶联免疫吸附一结核试验（ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ—ＴＢ，Ｑｒｒ—Ｇ）和Ｔ 细胞免疫斑点一结核试验（Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ）两种方法，可用于潜 伏结核感染（１ａｔｅｎｔ
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ
ＰＥＴ
和ＰＥＴ／ＣＴ在近８年内对２８６例ＦＵＯ患者病因诊断方面的 敏感性、特异性、阳性预测值与阴性预测值差异较大，分别为 ５０％～１００％、３３％一９０％、３０％一９２％与５０％～１００％。
”Ｆ—ＦＤＧ
ＰＥＴ／ＣＴ显像也可用于ＨＩＶ相关ＦＵＯ的病因
诊断。Ｃａｓｔａｉｇｎｅ等一３。筛查１０例ＨＩＶ感染者的ＦＵＯ病因，
ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ＬＴＢＩ）和活动性结
核的诊断‘１ ５‘”１，后者已在我国临床使用。 国外一项荟萃分析显示，ＩＧＲＡｓ对于诊断活动性结核的 敏感性与特异性分别为８５％、８４％；我国应用Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ诊 断活动性结核的敏感性、特异性分别为８８％、８９％…１。正在 应用英夫利昔治疗的各种风湿病患者进行结核筛查，显示 Ｔ．ＳＰＯＴ．ＴＢ的特异性比结核菌素试验（ｔｕｂｅｒｃｕｌｉｎ
Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ ｆｅｖｅｒ，
性不高；另一方面，更好地发现深部或局灶感染，还对大动脉 炎、结节病和亚急性甲状腺炎等其他炎症病变有一定的诊断 价值Ⅲ。３“。Ｓｈｅｎｇ等‘３０１应用ＰＥＴ／ＣＴ对４８例成人ＦＵＯ患者 的病因诊断敏感性为８９％、特异性为３３％、阳性预测值 ８０％、阴性预测值５０％。Ｄｏｎｇ等‘３１。对１７４例ＦＵＯ患者的４ 项研究荟萃分析，表明ＦＤＧ—ＰＥＴ／ＣＴ对于病因诊断的敏感性 与特异性分别为９８．２％与８５．９％，其敏感性曲线下面积 （ＡＵＣ）值达９４．７％。Ｑｉｕ和Ｃｈｅｎ－３引综述分析，”Ｆ－ＦＤＧ
细胞）ｃＤ志／ｃＤ未、Ｔ淋巴细胞ＣＤ３＋、亚群ＣＤ４＋／ＣＤｓ与第二
信号分子／功能亚群ＣＤ２ｓ、纯真亚群ＣＤ４＋ＣＤ。，ＲＡ＋／
ＣＤ４＋ＣＤ４ｓ
ＲＡ＋６２Ｌ＋与记忆亚群ＣＤ４＋ＣＤ４５
ＲＡ一／
ＣＤ４＋ＣＤ。，ＲＯ＋、ＣＤ；激活亚群ＤＲ＋与ＣＤ３ｓ等表面分子标志
物。它不仅有助于先天性免疫功能缺陷、ＨＩＶ感染者和艾滋 病患者等的诊断与疗效观察，也可提示ＥＢ病毒或ＣＭＶ等 活动性感染、自身免疫性疾病、淋巴增殖性疾病和肿瘤等，为 ＦＵＯ的病因诊断提供线索。 ＣＭＶ导致的肺炎、视网膜炎和脑膜脑炎等常出现于免 疫功能低下人群，多数为体内潜伏感染的ＣＭＶ重新活动，个 别也可为原发感染所致。王焕玲等‘２８。的研究表明，ＣＭＶ病 患者外周血ＮＫ细胞、Ｂ或Ｔ淋巴细胞亚群有一定的规律改 变，尤其是ＣＤｓ激活亚群ＤＲ＋与ＣＤ３８会显著升高。马国秀 等旧叫检测患者Ｂ细胞表面ＣＤ。，分子，有助于诊断多发性肌 炎和皮肌炎。若ＮＫ细胞ＣＤ，６ＣＤ５；数量与比例显著升高时， 提示ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤的可能。目前对ＦＵＯ患者检测其 ＰＢＭＣ表面分子标志物的国内外研究均不多，需积累更多的 资料。 ４．正电子发射计算机断层显像（ＰＥＴ）／ＣＴ扫描诊断：近 年来１８Ｆ．脱氧葡萄糖（”Ｆ—ＦＤＧ）ＰＥＴ／ＣＴ的临床应用，可发现 深部感染和隐匿性病灶。”Ｆ－ＦＤＧ作为葡萄糖代谢的示踪物 和显像剂，易被代谢旺盛的肿瘤细胞所摄取，也可被炎症细 胞所摄取。”Ｆ－ＦＤＧ ＰＥＴ／ＣＴ显像，一方面是诊断恶性肿瘤， 如淋巴瘤、结肠癌、直肠癌和肉瘤等较为灵敏的方法，但特异
床常见的疑难病症，最早由Ｋｅｅｆｅｒ和Ｌｅａｒｄ。１。描述，随后 Ｐｅｔｅｒｓｄｏｒｆ和Ｂｅｅｓｏｎ－２１提出ＦＵＯ的概念。近３０年来临床上 开展细胞免疫学、分子生物学、显像诊断技术等新方法，辅助 ＦＵＯ的病因诊断。以下就成人ＦＵＯ的诊断现状、新方法及 其临床价值做一概述。 一、成人ＦＵＯ的定义、诊断现状与困惑 １．成人ＦＵＯ的定义：至今国际上还没有统一的ＦＵＯ定 义旧…。国际上ＦＵＯ是指发热持续３周以上，体温≥３８．３。Ｃ
主堡凼型苤盍！Ｑ！！生！旦笠§！鲞筮！翅￡Ｍ！』！！！！婴丛型：垒趔！！！！！：ｙ！！：！！：塑！：！
・３４５・
．综述．
成人不明原因发热诊断新方法
陈友鹏 吕玮 刘晓清 李太生
不明原因发热（ｆｅｖｅｒ
ｏｆ ｕｎｋｎｏｗｎ
ｏｒｉｇｉｎ，ＦＵＯ）是内科临
周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）对结核分枝杆菌特异性抗原，如早 期分泌性抗原靶分子－６（ＥＳＡＴ＿６）和培养滤液蛋白一１（）
作者单位：５１０６３０广州，暨南大学附属第一医院感染科（陈友 鹏）：１００７３０中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院感染内 科（吕玮、刘晓清、李太生） 通信作者：李太生，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｔｓｈ＠２６３．ｎｅｔ
万方数据
生堡囱型苤查！！！！生！旦箜！！鲞筮！翅垦！也』！！！！翌丛鲤：垒Ｐ巫！！！！！：！！！：！！：堕！：堡 研究较少，有必要深入研究。目前ＩＧＲＡｓ尚不能取代诊断 结核的常规检查方法。 ２．分子生物学与基因诊断：ＰＣＲ方法已用于ＥＢ病毒、 巨细胞病毒（ＣＭＶ）、单纯疱疹病毒（ＨＳＶ）．１／一２型、人类疱 疹病毒（ＨＨＶ）－６／．７／一８型和分枝杆菌等的ＤＮＡ片段检测， 为临床提供了更为快捷灵敏的诊断技术。 对未接受卡介苗注射并排除肺内结核病变和ＨＩＶ感染 的２４例ＦＵＯ患者，使用巢式ＰＣＲ来扩增５９份体液和组织 标本中结核分枝杆菌ＩＳ６１１０序列片段，确诊肺外结核的 ＩＩ例患者，其中１０例的骨髓液和（或）坏死组织样本阳性， 而常规的抗酸染色和结核培养阳性者仅为２例‘２“。组织中 结核分枝杆菌ＤＮＡ片段检测方法可靠，值得推广。但这一 方法需要技术人员训练有素，实验场所条件许可，仍存在假 阳性的可能。 检测骨髓或外周血免疫球蛋白重链（ＩｇＨ）、Ｔ细胞受体 （ＴＣＲ）及Ｂｃｌ一２／ＩｇＨ基因重排技术，明确是单克隆性Ｂ细胞 增生还是Ｔ细胞增生，有助鉴别淋巴系统恶性肿瘤’２６１。而 染色体多位点基因突变筛查对于临床罕见的慢性周期性 ＦＵＯ，如家族性地中海热（ｆａｍｉｌｉａ；同时联合ｒＩ’ＳＴ，有助于提高诊断水平¨“。侍效春 等。刘对８例活动性结核患者Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ检查，结果均阳性。 近年来国际上建议Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ可用于ＨＩＶ感染和（或） 艾滋病患者合并活动性结核的筛查。伦敦一项对５２０例 ＣＤ：Ｔ淋巴细胞数≤３５０个／ＩＬｌ的ＨＩＶ感染者研究，其中有 ５０例患者Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ阳性，平均随访３５个月后确诊活动性 结核６例；而Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ阴性者，无发展至结核者。２…。但国 内Ｚｈａｎｇ等。２１。应用Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ对５０例无结核临床表现的 艾滋病患者检测，首诊时发现２ｌ例阳性，平均斑点数（ＳＦＣ） 为６８／１０６ ＰＢＭＣ，ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞数为（３０５ ４－１５２）个／“ｌ。２４ 个月后，３２例复查Ｔ．ＳＰＯＴ．ＴＢ，阳性与阴性各１６例，其中１０ 例阳转阴、１例阴转阳。随访３６个月，５０例患者均无出现活 动性结核的临床表现。说明即使在艾滋病患者Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ 阳性也未必一定会出现活动性结核的临床表现，提示临床医 生对Ｔ．ＳＰＯＴ．ＴＢ的结果一定要谨慎解读。 一项纳入６５１４例ＨＩＶ感染者３８个研究的荟萃分析表 明，Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ对合并结核感染诊断的敏感性、特异性分别 为６５％、７０％［２ ２‘。而康振等。２纠在艾滋病患者合并ＬＴＢＩ诊 断的荟萃分析，Ｔ—ＳＰＯＴ．ＴＢ的敏感性是８２％，特异性为 ７５％。然而，Ｒａｎｇａｋａ等‘２４１对ＨＩＶ感染者在内的２６ ６８０例 受试者平均随访４年的１５项研究荟萃分析表明，ＩＧＲＡｓ阳 性与发生活动性结核风险中度相关，其相对发病率指数为 ２．１。ＩＧＲＡｓ、ＴＳＴ阳性对于预测结核发生概率几乎相当；在 敏感性方面，ＩＧＲＡｓ还不如ＴＳＴ。这一研究提示，ＩＧＲＡｓ和