法罗培南钠胶囊

法罗培南钠胶囊
项目概况
1、药品名称
通用名：法罗培南钠胶囊
化学名：（+）-（5R，6S）-6-[（1R）-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[（2R）-四氢-2-呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐·水合物
英文化学名: Sodium （+）-（5R，6S）-6-[（1R）-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[（2R）
-tetrahydro-2-furanyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate· hydrate 英文名：Faropenem Sodium Capsule
汉语拼音名：Faluopeinan Na Jiaonang
CAS登录号：122547-49-3
代号：ALP-201;SUN-5555;SY-5555;WY-49605
商品名：待定
化学结构式：
分子式：C12H14NNaO5S· H2O
分子量：352.34
2 命名依据与所属类别
2．1命名依据
根据“新药命名制定原则”，制剂的命名为原料药通用名加剂型，本品的原料药命名为“法罗培南钠”，故将其胶囊剂命名为法罗培南钠胶囊。

2.2 注册分类
法罗培南钠由化学合成方法制得，为日本Suntory公司开发的抗菌药物，1997年在日本上市，已被《日本抗生物质医药品基准》（XIV版）收载，但尚未在我国国内上市销售，根据《药品注册管理办法》（暂行）的规定，本品属于化学药品注册分类第3（1）项。

立题目的与依据
一、选题的目的与依据
1928年，亚历山大·弗莱明发现了青霉素。

1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩从期刊资料中找到了有关青霉素的文献。

1939年他们得到了英国和美国的有关组织和基金会的支持。

经过一年多的努力，弗洛里和钱恩终于提纯了青霉素的结晶。

1940年，青霉素时入临床试验阶段，经过对五位受试者的临床观察证明青霉素具的较好的效果。

1943年青霉素药物完成了商业化生产并且正式进入临床治疗。

此后青霉素以及许多半合成的青霉素不断应用于临床，二十世纪七十年代发现了头孢菌素，此后又不断发现了许多半合成的头孢菌素并在临床上广泛应用，这些抗生素在临床上的广泛应用挽救了无数人的生命，然而寻求广谱、高效、低毒的新型抗生素一直是人类追求的目标。

1975年哈佛大学著名化学家Woodward根据青霉素与头孢菌素融合，向青霉素骨架中引入双键，以增大β—内酰胺环的反应性，从而提高抗菌活性的设想，设计了青霉烯。

初期的化合物，如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高，极不稳定，与预期相反，未显示出良好的生物活性。

1976年发现链霉菌产生的1位硫变为碳的碳青霉烯类抗生素硫霉素，继而开发出抗菌作用优异的亚胺培南，其6位均为反式羟乙基。

借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系，用此基团取代原来的6-酰氨基，既保持青霉烯β—内酰胺环的反应性，有改善了其稳定性，从而确立了青霉烯类抗生素的基础。

经过长时间的研究，于1997年开始由第一个青霉烯法罗培南投放市场。

法罗培南为新型广谱抗菌药物，即可口服有可肌注。

对除绿脓杆菌外的需氧G+菌、G-菌均显示出广谱抗菌活性，尤其对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等G-菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安（Cefotiam,CTM）、头孢特仑(cefteram，CFTM)、头孢克肟(Cefixime，CFIX)与头孢克洛（Cefaclor,CCL）等现有的头孢菌素。

对葡萄球菌属、链球菌属、流感杆菌、淋球菌等G+菌、G-菌的抗菌活性等同或优于CFTM、CFIX、CCL及阿莫西林(Amoxicillin,AMPC)等。

本品对β—内酰胺酶稳定，可不被其失活，耐药菌株少，对头孢菌素耐药的弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌等亦有良好作用。

本品对金葡球菌的青霉素结合蛋白（PBP-1,2,3）、大肠杆菌PBP-2显示出强亲和力，表明本品抗菌作用强。

法罗培南空腹单次口服150，300及600mg后的Cmax分别为2.36，6.24和7.37μg·mL-1,AUC为3.95，11.72和15.59μg·h·mL-1,t1/2约1h，12h尿中排泄5%，在粪便中未检出。

用法罗培南治疗各科感染1506例，有效率为80.3%，出现不良反应的占5.9%。

采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染，法罗培南（900mg/d，分3次给药）的临床有效率和细菌清除率与头孢替安酯(600mg/d，分3次给药)相同，不良反应发生率为2.6%,头孢替安酯则为5.7%。

法罗培南对脱氢肽水解酶－I(DHP-I)稳定，给药时无需与脱氢肽水解酶－I抑制剂合用。

目前，我国在青霉烯的研究开发还刚刚起步，与国外相比还有较大的差距，法罗培南钠（Faropenem Farron）是由日本Suntory公司生物医学研究所合成，并与山之内制药公司共同开发的新口服青霉烯类抗生素，已被《日本抗生物质医药品基准（十四版）》（JPⅩⅣ）收载。

经过检索发现本品没有在我国申请专利保护，也没有行政保护，因此开发本品不但可以把国外的优秀药品引入我国，满足国内的临床需求，产生良好的经济效益和社会效益。

同时通过研制开发本产品，可以逐步积累开发本类新药的经验，为以后进行化学结构修饰和改造，从而为形成自己的创新产品打下基础。

二、国内外研究和生产使用情况
法罗培南钠（Faropenem Farron）是由日本Suntory公司生物医学研究所合成，并与山之内制药公司共同开发的新口服青霉烯类抗生素，已被《日本抗生物质医药品基准（十四版）》（JPⅩⅣ）收载。

在美国许可证已转让给Wyeth-Ayerst公司。

本品于1990年10月在日本组织了研究会，开始基础临床研究，经历了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，于1997年首次在日本上市，用于感染性疾病的治疗。

目前本品国内尚无进口，亦无国内厂家、科研单位开发及生产本品的报道，但在国内的一些期刊上，有关于本品合成工艺研究的报道以及介绍本品的一些综述性文章。

三、国内外有关该品的专利及行政保护情况
法罗培南钠为日本Suntory（三得利）公司开发的抗菌药物，1997年在日本上市。

经过检索中国专利库、世界专利库、美国专利库、欧洲专利库、日本专利库等专利数据库，检索的结果是：法罗培南钠化合物1985年由日本三得利公司在国外申请专利，美国专利号为：US4997829，该产品和西司他丁的复方制剂申请有外国专利，美国专利号为：US5354748，该产品的一种酯衍生物在国外申请有专利，美国专利号为：US5830889，以上专利没有在中国申请专利，法罗培南钠的一种局部用药制剂和法罗培南钠与二胺乙酸盐组成的口服制剂在中国申请了专利，中国专利号为：CN99800139,CN00802237。

该产品没有在中国申请行政保护。

因此开发法罗培南钠及其制剂只要不使用上述中国专利保护的制剂技术，将不存在构成专利侵权问题。

国内外相关的临床研究资料综述
法罗培南钠(SY5555)为日本Suntory公司生物医学研究所合成，并与山之内制药公司共同开发的新的口服碳青霉烯类抗生素，属非典型 -内酰胺类药物。

本品对需氧及厌氧革兰氏阳性菌、阴性菌均显示出广谱抗菌作用，尤其对葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰氏阳性菌及拟杆菌等厌氧菌的抗菌作用优于现有口服头孢菌素，对革兰氏阴性菌活性与口服头孢菌素相似，本品对各种 -内酰胺酶稳定，耐药菌株少，在临床上可用于敏感菌引起的各种感染。

各种临床前研究显示，本品安全性高，与碳青酶烯类相比，肾毒性及中枢神经毒性低。

第I期临床试验确认了本品的耐受性，对体内药代动力学及抗菌作用的综合分析认为本品具有临床价值。

本品在临床上用于敏感菌引起的各种感染。

一、药理作用
法罗培南钠是一种新的碳青霉烯类药物，属非典型 -内酰胺类抗生素，通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBP)结合而抑制细菌细胞壁的合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解，从而达到抗菌作用。

除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。

人和哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

二、体外抗菌作用
1．抑菌作用
中盐哲士等报道SY5555对链球菌和肠球菌有较强的抗菌活性，对链球菌属的MIC90低于0.05 g/mL，对多种肠杆菌科的细菌的MIC90低于6.25 g/mL。

但对费氏柠檬菌和粘质沙雷氏菌的MIC90分别为25和100 g/mL。

以氨比西林、哌拉西林、头孢唑林、头孢美唑、头孢噻肟和头孢哌酮为对照药，SY5555对流感嗜血杆菌的抗菌活性在所有试验药中最强，对厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和艰难梭菌)有较强的抗菌活性。

那须孝昭等报道，SY5555对需氧菌(除了铜绿假单胞菌之外)和厌氧菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌(包括粪肠球菌)和厌氧菌，SY5555的抗菌活性强于头孢泊肟、头孢替胺及头孢克罗(CCL)。

2．杀菌作用
中盐哲士等报道，用肺炎链球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌(MSSA)、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌和流感嗜血杆菌各2株来检测SY5555的最小杀菌浓度(MBC)和最小抑菌浓度(MIC)，并比较这两种浓度。

MBC都在与之相应MIC的4倍以内，显示SY5555有很强的杀菌作用。

那须孝昭等报道，SY5555的MBC(≤0.025 25 g/ml)，在19株被验菌中有15株与其MIC相当，另外4株的MBC是MIC的2倍。

因此，本药1倍或2倍的MIC浓度对被验菌就有杀菌作用。

而头孢类药对多种细菌的MBC是MIC的2倍以上。

此外，试验表明法罗培南的耐药获得速度缓慢。

三、药代动力学
日本42所医疗单位以法罗培南钠的药代动力学进行了研究，结果汇总如下：
法罗培南钠单次口服150、300及600mg后的血峰浓度Cmax分别为2.36、6.24及7.37 g/ml，AUC 分别为3.95、11.72、15.59 g•h/ml，血药浓度与剂量相关。

血中T1/2在各种剂量下均约1h。

因受肾脱氢肽酶-I(DHP-I)分解，本品尿排泄率低，12h内尿排泄率为5%。

与空腹时给药相比，饭后口服血药浓度达峰时间(Tmax)延长，Cmax、AUC值降低，但幅度不大，T1/2及尿排泄率无差异，可以认为，饮食没有影响。

与丙磺舒联用时Tmax、T1/2延长，AUC也增大，表明本品排泄机制系经肾小管分泌。

对本品300mg与头孢替安酯(CTM-HE)200mg饭后给药的药代动力学进行的比较显示，Cmax、AUC本品稍高，Tmax、T1/2大致相同，尿排泄率以CTM-HE高。

本品200及400mg每日3次，连续给药7天(共19次)，从血药浓度及尿排泄来看，未见体内蓄积。

高龄者的体内动态与健康成人相比其Tmax和T1/2延长，AUC亦趋增加。

肾功能障碍者随肌酐清除率的降低，T1/2延长，AUC增加，尿排泄率降低。

本品向咯痰、前列腺组织、皮肤组织、女性性器官组织、扁桃体组织、中耳粘膜组织、睑板腺组织、拔牙后创伤部位等的转运程度与口服头孢菌素大致相同。

向胆汁的转运低。

从上述抗菌作用及药代动力学研究结果可预期，本品将会获得良好的临床效果。

四、临床应用
1、呼吸道感染
在日本全国67所医疗单位内科对法罗培南进行了临床研究，累积病例414例。

其中，效果评价病例386例，男性203例，女性183例，60岁以上约占半数。

每日剂量按病例多少排列依次为600、900、450mg，几乎均为每日3次，给药6~14日。

临床总有效率为78.2%。

其中，咽喉炎、扁桃体炎和急性支气管炎有效率为85.6%，肺炎、肺化脓症81.7%，慢性呼吸道感染69.9%。

细菌总清除率为71.5%。

其中，金葡菌85.0%，肺炎链球菌76.9%，卡他布兰汉球菌63.6%，流感嗜血杆菌64.1%。

本品对轻至中度呼吸道感染中的中咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎每日给药450~600mg，对肺炎每日给药600~900mg，临床效果良好。

另外，在以600mg/天头孢替安酯(CTM-HE)为对照，以细菌肺炎为对象的研究中，效果评价病例73例，临床有效率为：法罗培南600mg/天组88.9%，法罗培南900mg/天组82.6%，CTM-HE组78.3%，法罗培南600mg/天组的有效率最高。

细菌清除率为：法罗培南57.1%，法罗培南900mg/天组81.8%，CTM-HE 组75.0%，法罗培南900mg/天组细菌清除率最高。

有用率为法罗培南组600mg/d组75.9%，法罗培南900mg/d组82.6%，CTM-HE组78.3%，法罗培南900mg/kg有效率最高。

由此认为，本品对细菌性肺炎的最佳用量为300mg，tid。

2、泌尿科
40所医疗单位累计泌尿科感染患者338例，其中，评价对象316例。

接受每日600mg(分3次)者最多，为111例，其次为450mg(分3次)99例。

主治医生判定临床效果为单纯性尿路感染有效率90.8%(89/98)，复要性尿路感染有效率
62.9%(107/170)。

按泌尿道感染UTI药效评价基准判定的综合临床效果为单纯性尿路感染有效率
61.4%(86/140)。

细菌学效果为单纯性尿路感染细菌清除率93.8%(75/80)，复杂性尿路感染
75.7%(137/181)。

3、皮肤科
在日本全国13所医疗单位累计浅表化脓性疾病例159例，评价对象149例。

男性88例，女性61例，年龄17 81岁，平均年龄42.9±18.1岁，每日给药量300mg(分3次)5例，450(分3次)41例，600mg(分3次)52例，900mg(分3次)49例。

给药时间6 14日(7.6±2.7日)。

总有效率88.6%(132/149)。

给药300mg的5例全部有效，给450 900mg病例总清除率89.9%(40/45)，革兰氏阳性菌92.6%(88/95)。

以上显示，法罗培南对浅表化脓性疾病患者用200mg，tid，可获得良好疗效。

4、外科等
日本23所医院疗单位外科评价对象总计91例。

接受每日600mg(分3次)患者最多为65例，其次为450mg(分3次)。

给药时间均为4 5日。

主治医生判定总有效率89.5%，尤其肛周脓肿有效率达100%。

对需氧菌及厌氧菌革兰氏阳性菌和阴性菌清除率75.0% 89.3%。

这反映了本品具有抗菌谱广和抗菌作用强的特点。

另据报告，日本对外科、妇产科、五官科等655例进行了评价。

每日剂量以600mg(分3次)和450mg(分3次)为主，给药时间均为6 7天。

结果，外科有效率89.5%，妇产科87.1%，耳鼻喉科74.1%，眼科
87.3%，牙科及口腔外科86.8%。

五、不良反应
日本203所医疗单位的研究显示，不良反应发生率为4.88%(78/1599)。

其中，内科占4.93%(20/406)，泌尿科占3.68%(12/326)，皮肤科占5.81%(9/155)，外科占3.26%(3/92)，妇产科占4.03%(6/149)，耳鼻喉科占7.02%(17/242)，眼科占3.57%(4/112)，牙科及口腔外科占5.98%(7/117)。

各科间未见显著差异。

不良反应主要有消化道症状61例，其中腹泻33例；发疹等过敏症仅14例(0.88%)。

轻度46例(59.0%)，中等32例(41.0%)，未见严重症状。

给药300、450、600、900mg病例的不良反应发生率分别为3.66%(3/82)，
5.47%(27/494),3.79%(25/660),5.21%(17/326),未见显著差异，即剂量与不良反应发生率间没有恒定关系。

临床检查值异常者55例67人次。

主要为ALT上升(26人次)，AST上升(12人次)等肝功能异常，还发现嗜酸粒细胞增多12人次，均为轻度。

以上显示，每日给予本品150 900mg时其安全性与其他口服头孢菌素相同。

另外日本法罗培南钠片剂说明书上叙述：
批准上市时，在临床试验所报告的2207例中不良反应有127例（5.8%），主要不良反应有腹泻55件(2.5%)，腹痛19件(0.9%)，软便15件(0.7%)，发疹13件(0.6%)，呕吐12件(0.5%)等。

临床实验室检查值的异常为：ALT(GPT)上升56件(3.4%)，AST(GOT)上升36件（2.2%），嗜酸性粒细胞增多27
件(1.8%)。

上市后临床成绩调查，在所报告的17303例中，不良反应有512例(3.0%)，主要不良反应有腹泻286件(1.7%),软便76件(0.4%)、腹痛26件(0.2%)、发疹25件(0.1%)等。

1)严重不良反应
(1)休克（不到0.1%）、类过敏性症状（发生率不明）：因为可能发生休克和类过敏性症状，应仔细观察，出现不适感、口中异常感觉、喘鸣、呼吸困难、眩晕、便意、耳鸣、出汗、全身潮红、血管浮肿、血压降低等症状时，停止给药，并进行适当处理。

(2)急性肾功能不全（发生率不明）：因为可能出现急性肾功能不全等严重肾损伤，若确定有异常发生，应立即停止给药，并进行适当处理。

(3)伪膜性大肠炎和伴有血便的重症肠炎（发生率不明）：因为可能出现伪膜性大肠炎和伴有血便的重症肠炎，应仔细观察，若出现了腹痛、多次腹泻，要立即停药，并采取适当的处置。

(4)皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死症（Lyell综合症）（发生率不明）：因为可能出现皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征）、中毒性表皮坏死症（Lyell综合症），所以应仔细观察，若出现该类症状，应停止用药，并采取适当的处置。

(5)间质性肺炎（发生率不明）：因为可能出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常等症状的间质性肺炎，若出现该类症状，应停止用药，并给予肾上腺皮质激素药物进行适当处置。

(6)肝功能障碍、黄疸(不到0.1%)：因为可能出现AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP等升高、黄疸症状，应进行定期检查，仔细观察，若有异常出现，应停止给药，并采取适当处置。

2)严重不良反应(类似药物)
PIE综合征：因为有报道其类似化合物(头孢类和碳青霉烯类药物等)可出现发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多等PIE综合征，所以有上述症状出现时应停止用药，用肾上腺皮质激素药物进行适当处置。

3)其他副作用
注：1.副作用发生频率以片剂和小儿干糖浆剂批准时及上市后的调查结果为基础。

发生率不明是因为属自发报告的副作用；
2.进行仔细观察，如果有该类症状出现，应停止给药，并采取适当处置；
3.若出现腹泻、软便，应停药并采取适当处置。

六、药物相互作用
合并用药时的注意事项
七、用法用量
1、脓疱性痤疮、集簇性痤疮、毛囊(包)炎、疖、疖肿病、痈、传染性脓疱病、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管炎、瘭疽、化脓性甲沟炎、皮下脓肿、汗腺炎、感染性皮脂囊肿粉瘤、慢性脓皮病、乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤、手术创伤（浅层）继发性感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、单纯性膀胱炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜炎、角膜溃疡、外耳炎、牙周组织炎、冠周炎、颌炎的成人患者，通常口服150mg～200mg/次，一日3次。

2、肺炎、肺化脓、肾盂肾炎、膀胱炎（单纯性除外）、前列腺炎、附睾炎、中耳炎、副鼻窦炎的成人患者，通常口服200mg～300mg/次，一日3次。

可随年龄、症状酌情增减。

八、特殊人群用药
1、老年患者用药
服用本药时应特别留意下述事项，从150mg/次开始给药，在观察患者服药状况的同时慎重给药。

一般老年人生理机能降低，容易产生不良反应。

(1)以老年人为对象进行的体内药代动力学试验显示，与健康成人相比，随年龄增加，肾功能降低，血药浓度半衰期延长，其结果即可能出现血药浓度持续较高。

(2)老年人可能出现伴随有泄泻、软便的全身状况恶化，应仔细观察，若有该类症状，应停用本药，并采取适当处置。

(3)老年人可能出现因为维生素K缺乏而导致的出血倾向。

2、孕妇及哺乳期妇女用药
(1)孕妇或可能妊娠的妇女，只有在本品的治疗有益性大于其危险性时，才可服用本药。

妊娠中给药的安全性尚未确立。

(2)服用本品期间应停止哺乳。

本药可分布至人的乳汁中。

3、儿童用药
小儿用药的安全性尚未确立。

九、注意事项
1、慎重给药（以下患者慎用本药）
(1)对青霉素类、头孢类或碳青霉烯类药物有过敏史的患者；
(2)本人或双亲、兄弟姐妹为易发生支气管哮喘、发疹、荨麻疹等过敏症状体质的患者；
(3)重度肾损害的患者：本品的主要排泄途径为肾脏，肾脏损害则半衰期延长，血药浓度持续时间长，所以给药量应减少或延长给药间隔。

2、重要的基本注意事项
(1)因为有发生休克的可能，所以要进行详细的问诊。

(2)本药发生率最高的不良反应为腹泻、软便。

如果发生腹泻、软便，应停止服用本药，采取适当的处置。

尤其是老年患者发生腹泻、软便时可能伴有全身状态恶化，如果有这些症状，应遵照医生的指导，停止服用本药，采取适当的处置。

十、禁忌症
对本品过敏的患者禁用。