【CN110078745A】法罗培南钠新的中间体及其制备方法和应用【专利】

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法罗培南钠的合成

法罗培南钠的合成
法罗培南钠是一种广谱抗生素，被广泛应用于治疗各种感染症状。

其合成的过程相对繁琐，但十分重要。

下面我们就从以下几个方面来介绍法罗培南钠的合成。

一、前体物的合成
法罗培南钠的合成需要使用到前体物，其中一种重要的前体物是3-氨基苯甲酸。

3-氨基苯甲酸的合成需要将苯甲酸与亚硝氢反应后，再经过氢化反应，得到3-氨基苯甲酸。

这个过程中涉及到有机合成化学，需要有较高的专业知识和技术能力。

二、法罗培南的合成
法罗培南的合成分为两步，第一步是通过酯化反应将3-氨基苯甲酸和4-硝基苯基酯合成为酯化物，第二步是通过水解反应得到法罗培南。

具体反应如下：
1. 酯化反应
将3-氨基苯甲酸和4-硝基苯基酯在硫酸存在下加热，发生酯化反应，得到N-（4-硝基苯基）-3-（苯甲酸基）-L-丙氨酰胺酯（FPA 酯）。

2. 水解反应
将FPA酯在碳酸氢钠的存在下加热，发生水解反应，得到法罗培南。

三、法罗培南钠的合成
将法罗培南与钠离子结合，就可以得到法罗培南钠。

法罗培南钠的合成需要使用到碳酸氢钠和氢氧化钠，这些化学试剂的浓度和添加方法等需要精确控制。

总的来说，法罗培南钠的合成需要有机合成化学、化学分析和控制等多方面的技术支持，需要有独特的实验室和设备条件。

虽然合成过程繁琐，但是法罗培南钠的应用范围广泛，特别是在医学领域有着重要的地位和作用。

一种法罗培南钠的合成方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.06.25C N 103880864A (21)申请号 201410113075.0(22)申请日 2014.03.25C07D 499/893(2006.01)C07D 499/08(2006.01)(71)申请人江苏正大清江制药有限公司地址223005 江苏省淮安市韩泰北路9号(72)发明人汪武卫陈洁顾海成王伟(54)发明名称一种法罗培南钠的合成方法(57)摘要本发明提供了一种制备法罗培南钠的方法，该方法利用氯草酸对硝基苄酯代替传统工艺中的烯丙氧基草酰氯，从而有效避免了聚合物类杂质的生成，提高原料转化率和产物收率；采用酸性条件下催化氢化的方法，同时脱去硅烷基保护基和对硝基苄酯保护基，有效避免难以处理的有机磷类杂质，有利于产品的分离和纯化，提高可操作性，便于工业化生产。

(51)Int.Cl.权利要求书2页说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页说明书4页(10)申请公布号CN 103880864 A1.一种制备法罗培南钠的方法：该方法利用氯草酸对硝基苄酯代替传统工艺中的烯丙氧基草酰氯，采用酸性条件下催化氢化的方法，同时脱去硅烷基保护基和对硝基苄酯保护基，最终得到法罗培南，具体的反应路线如下：。

2.根据权利要求1所述的合成方法，具体通过如下步骤进行：步骤1、在碱的存在下，向4-AA溶液中加入（R）-四氢呋喃-2-硫代甲酸发生缩合反应，反应体系温度为-20-80 ℃，反应时间为0.5-24h，反应体系经萃取、洗涤、浓缩等步骤，备用；步骤2、在有机碱的存在下，向步骤1得到的浓缩物中加入氯草酸对硝基苄酯的溶液，体系温度保持在-20-80 ℃，反应时间为0.5-24h，反应体系经萃取、洗涤、浓缩等后处理后备用；步骤3、将上述步骤2得到的浓缩物溶于溶剂中，加入亚磷酸三乙酯发生分子内的witting反应，反应温度为60-180 ℃，反应时间为2-36h，反应体系浓缩，经重结晶后得到中间体；步骤4、将上述步骤3得到的中间体溶于酸性有机溶剂体系，进行催化氢化还原,体系反应温度为0-100℃，反应时间为2-36h，体系的压力为1-10atm，反应结束后，过滤除去催化剂，浓缩；步骤5、将上述浓缩液溶于有机溶剂中，加入含金属钠的无机碱的水溶液，室温搅拌60分钟，有淡黄色固体生成，过滤，得到法罗培南钠粗品；步骤6、将上述固体用纯化水常温溶解，搅拌下慢慢加入丙酮至溶液开始变浑浊，停止加入，继续搅拌让其析晶过夜，抽滤，丙酮洗涤，干燥，得到白色的法罗培南钠精品。

一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用[发明专利]

专利名称：一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用专利类型：发明专利
发明人：张工,张艳丽
申请号：CN201010272764.8
申请日：20100902
公开号：CN101973915A
公开日：
20110216
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用，所述中间体具有如下式(I)所示的结构式：其中，R表示任选位置取代的C～C的低碳烷烃基、硝基、卤素或氢元素；R为芳基、烷基或芳烷基，所述芳基、烷基或芳烷基还带或不带有取代基。

该中间体的制备过程是先将磺酰氯化合物与苯胺化合物反应，然后其产物再与2-溴丙酰溴在有机碱存在下反应。

该中间体可用于合成碳青霉烯抗生素即培南类的关键中间体β-甲基氮杂环丁-2-酮(简称4-BMA)。

本发明的优点是合成简单、原料价廉易得、成本低、化合物的前体经回收后可重复使用、反应的立体选择性高，并且产物收率好。

申请人：上海巴迪生物医药科技有限公司
地址：201400 上海市奉贤区南桥镇解放东路121号8楼-17
国籍：CN
代理机构：上海新天专利代理有限公司
代理人：胡红芳
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一种美罗培南中间体的合成方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2010.11.24*CN101891743A*(21)申请号 201010232098.5(22)申请日 2010.07.20C07D 477/20(2006.01)C07D 477/06(2006.01)(71)申请人深圳市海滨制药有限公司地址518081 广东省深圳市盐田区沙盐路2003号(72)发明人赵鹏任鹏傅秀强徐银峰田伟豹(74)专利代理机构北京律诚同业知识产权代理有限公司 11006代理人黄韧敏(54)发明名称一种美罗培南中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种美罗培南中间体的合成方法。

步骤为：(1)在惰性气体保护下，将有机溶剂、化合物II 、贵金属催化剂、助催化剂加入到反应器中，升温反应，TLC 或者HPLC 监控反应；(2)反应完毕，加有机溶剂，降温，加入有机碱和DPC ，TLC 或者HPLC 监控反应；(3)反应完毕，降温，加入有机碱和化合物III ，控温反应，TLC 或者HPLC监控反应；(4)通过洗涤，去水相，有机相脱水，过滤除去固体，有机相浓缩，加入有机溶剂结晶，过滤、洗涤、干燥晶体得到目标化合物I 。

本发明的操作简便，相比同类技术，同时加入两种助催化剂，大大减少了贵金属催化剂的用量，原料反应更完全、杂质更少、产品收率高。

(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 7 页CN 101891743 AC N 101891743 A1.一种美罗培南中间体的合成方法，包括以下步骤：1)将式(II)化合物在贵金属催化剂和助催化剂的作用下进行反应，得到含式(IV)化合物的反应液a；2)从反应液a得到含式(I)化合物的溶液，反应路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤2)包括以下步骤：a)向步骤1)获得的含式(IV)化合物的反应液a中加入氯磷酸二苯酯进行反应，得到含式(V)化合物的反应液b；b)向步骤a)中获得的含式(V)化合物的反应液b中加入式(III)化合物进行反应，得到含式(I)化合物的溶液，反应路线如下：3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，进一步包括从含式(I)化合物的反应液获得式(I)化合物结晶的步骤。

一种含有法罗培南钠的口腔崩解片及其制备方法[发明专利]

专利名称：一种含有法罗培南钠的口腔崩解片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：赵志全,张丽萍,冯中,张瑜,程战立
申请号：CN201410502416.3
申请日：20140926
公开号：CN104257618A
公开日：
20150107
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于医药领域，提供了一种含有法罗培南钠的口腔崩解片，该口腔崩解片还含有甘露醇和润滑剂，其辅料用量少，处方组成简单，通过粉末直接压片依然有较好的流动性，所得片剂具有可靠的硬度，崩解速度快，主药的溶出行为优越。

申请人：山东新时代药业有限公司
地址：273400 山东省临沂市费县北外环路1号
国籍：CN
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一种法罗培南钠的制备方法[发明专利]

专利名称：一种法罗培南钠的制备方法专利类型：发明专利
发明人：张海立,张赞波,郭振军
申请号：CN202111587291.5
申请日：20211223
公开号：CN114315863A
公开日：
20220412
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种法罗培南钠的制备方法，包括以下步骤：将碳酸钾、R‑(+)‑硫代四氢呋喃‑2‑甲酸、(3R，4R)‑4‑乙酰氧基‑3‑[(R)‑(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁‑2‑酮混合，反应后得到FPS‑1；将所述FPS‑1、三乙胺、草酰氯单烯丙酯混合，反应后得到FPS‑2；将所述FPS‑2、亚磷酸三乙酯混合，反应后得到FPS‑3；将所述FPS‑3、四丁基氟化铵混合，反应后得到FPS‑4；将所述FPS‑4、三苯基膦、异辛酸钠、四(三苯基膦)钯混合，反应后得到法罗培南钠。

本发明的制备方法可以得到高纯度和高收率的法罗培南钠。

申请人：赤峰万泽药业股份有限公司
地址：024000 内蒙古自治区赤峰市红山区万泽大道3号
国籍：CN
代理机构：北京志霖恒远知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：洪秀凤
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910231295.6
(22)申请日 2019.03.26
(71)申请人北京晨光同创医药研究院有限公司
地址 100071 北京市丰台区科学城星火路
10号1幢3层388室
(72)发明人黄少林　郭长彬　张勇　
(51)Int.Cl.
C07D 499/893(2006.01)
C07D 499/04(2006.01)
C07F 7/18(2006.01)
(54)发明名称
法罗培南钠新的中间体及其制备方法和应
用
(57)摘要
本发明提供了一种新的法罗培南钠合成中
间体，此中间体易于制备，成本低；用新的中间体
制备法罗培南钠有效避免了聚合物类杂质的生
成，提高了原料转化率和产物收率，有利于产品
的分离和纯化，提高了可操作性，便于工业化生
产。

权利要求书2页说明书5页附图1页CN 110078745 A 2019.08.02
C N 110078745
A
1.下式的化合物(II)，其化学名称为：(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-3-[(R)-四氢呋喃-2-基]青霉烯-2-
羧酸苄酯。

2.下式的化合物(III)，其化学名称为：(5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-3-[(2R)-四氢呋喃基]青霉烯-2-
羧酸苄酯。

3.下式的化合物(IV)，其化学名称为：(3S，4R)-1-苄氧基乙二酰基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-基-甲酰硫基]氮杂环丁-2-
酮。

4.如权利要求1所述的化合物(II)可用于制备法罗培南钠，其特征在于：将化合物(II)在溶剂和催化剂存在条件下进行氢化反应，脱去苄基，得到法罗培南钠(式I化合物)、其水
合物或其游离酸。

5.如权利要求4所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于：所用的催化剂选自Pd/C或Pt/C或Raney Ni或Rh/C，优选Pd/C或Raney Ni。

6.如权利要求1所述化合物(II)的制备方法，其特征在于：将(5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁
权　利　要　求　书1/2页2CN 110078745 A。