预混胰岛素控制不佳的应对策略-天津20100309-郭启煜
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胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌 基础＋餐时胰岛素
50
餐时
餐时胰岛素需求
餐时
餐时
胰岛素水平 (mU/L)
40 30 20
10
0 0 2 4 6 8
基础胰岛素需求
10 12 14 16 18 20 22 24
McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.
ADA/EASD共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标
空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗基石
空腹血糖正常化→针对性地选择餐时治疗药物→个体化治疗,精细降糖,安全达标
空腹高血糖
空腹血糖正常化
三餐正常 ↓ 不需加餐时治疗
三餐升高 ↓ 加上餐时治疗
甘精胰岛素 vs.预混胰岛素: DURABLE 研究
有效性: HbA1c 两组均有效降低
10 9,1 9 9.0
p = 0.005
Lispro mix 来得时
HbA1c (%)
8
7.2 7
6 5
7,3
基线
24 周
Wolffenbuttell BH, et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S386.
个体化治疗 量体裁衣
时间(h)
预混胰岛素容易引起餐前和夜间低血糖
午餐后高血糖
60
胰岛素浓度. (mU/L)
预混胰岛素 正常人分泌曲线
40
餐前低血糖
“方便”的代价
夜间低血糖
20
0
6
wk.baidu.com
38U
10
14
10U
18
22
2
6 hrs
看似复杂的东西不一定复杂,貌似简单的东西可能并不简单
大部分糖尿病患者 低血糖的发生都是未察觉的
化繁为简 追本溯源
预混胰岛素控制不佳的解决之道
海军总医院内分泌科
郭启煜
天津滨江万丽酒店 2010年03月09日
1
胰岛素的问世
1921：Banting和Best提取胰岛素
胰岛素治疗里程碑
1921：Banting和Best发现胰岛素
1923：世界第一支动物胰岛素上市
1955：Sanger确定胰岛素结构 1956: 磺脲类药物问世 1957: 双胍类药物问世 1959：Yalow和Berson发展胰岛素放射免疫测定 1979：Bell克隆胰岛素基因 1982: 第一支用人工基因合成技术生产的人胰岛素上市 1993：DCCT 1996: 第一支超短效人胰岛素类似物上市 1997：UKPDS
低血糖是控糖达标道路上的最大障碍
如何应对预混胰岛素控制不佳？
• 预混胰岛素控制不佳的定义
A1C＞7%，无论是否发生低血糖
A1C＜7%，但反复发生低血糖或剂量调整困难
如何应对预混胰岛素控制不佳？
Diagram
1
BIDO
2
PRE-MIX
3
MDI
向左走？向右走？
如果一个想法在一开 始不是荒谬的，那它 就是没有希望的。 If at first the idea is not absurd, then there is no hope for it.
一次严重的医源性低血糖 或由此诱发的心血管事件 可能会抵消一生维持血糖 在正常范围所带来的益处!
Cryer PE
Hypoglycemia in diabetes
Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care，2003，26 (6) : 1902-1912.
并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚 至医生对胰岛素强化治疗的信心 患者出于对低血糖的恐惧，有可能以牺牲血糖控 制为代价，减少低血糖的发生 Shiu等人的研究表明，有高达 19.2%的患者为了 避免低血糖而把他们的血糖水平维持在较高水平
Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007
治疗方案 基础胰岛素 A1C 血糖模式 患者饮食习惯 患者生活形态 血糖监测 空腹 空腹及晚餐前 (如果一天两次) > 7.5 -10% 空腹血糖高 少量，常规饮食 不愿接受MDI 习惯
预混类似物
> 7.5%
一致，规律的 晚餐多量，午餐 全天血糖高 生活形态; 不 少量 愿接受MDI 一致，规律的 三餐等量或午餐 全天血糖高 生活形态; 不 多量 愿接受MDI 任何血糖 不规律的生活 任何饮食习惯均 形态；自我激 可 发意识较强
人预混胰岛素
> 7.5%
空腹及晚餐前 (如果一天两次) 频繁(最少是三 餐及睡前)
基础＋餐时胰岛 素 (MDI)
> 7.5%
Hirsch IB, et al Clin Diabetes 2005;23: 78-86
基础胰岛素:中国防治指南的推荐
ADA & EASD 共识 (2009) ADA指南(2009)
甘精胰岛素 vs.预混胰岛素: DURABLE 研究
安全性: 低血糖,体重增加及剂量
低血糖
30
Episodes per patient year 28
p = 0.007
体重增加
4
胰岛素日剂量
0,6
At study end (U/kg/day)
p < 0.001
3.6
p < 0.0001
23 3 20 kg 2
用更简洁的办法摆脱困境
人们视需要为事物发生之因，其实，它往往是事物发生之果。
内容
• 预混胰岛素控制不佳2型糖尿病转换为 基础胰岛素 + OADs
–可行性
–循证医学证据 –操作细节探讨
可不可以做? 做了怎么样? 应该怎么做?
甘精胰岛素 vs.预混胰岛素: LAPTOP研究
一项多中心、开放研究(T=24周)，364例口服药(磺脲＋双胍)控制不佳 的T2DM， 随机增加甘精胰岛素qd 或预混30R bid 更有效地降低A1C
P<0.0005
9 8.85 8.83
更有效地降低FBG
HbA1c < 7.0%患者 (%)
0
更多患者“安全达标”
50
P=0.0013 45.5% +59% 28.6%
40
7.49
FBG (mmolL)
8
-1.0
A1C
7.15
30
7
-2.0
20
6
-1.64
-1.31
-3.0
10
5
P<0.0001
0
从基线到终点的变化*
*Intent-to-treat
从基线到终点的变化
来得时+ OAD 预混胰岛素
analysis. OAD=oral anti-diabetic drug. Janka H et al. Presented at: American Diabetes Association 64th Scientific Sessions; 4-8 June 2004; Orlando, Fla.
Wild D, von Maltzahn R, Brohan E, et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: Implications for diabetes management and patient education. Patient Educ Couns. 2007; 68(1):10-5.
世界上只有不一定是一定的,而一定往往是不一定的
应对预混控制不佳的治疗策略尝试
2次预混胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者
OADs + 1针基础胰岛素 有效性, 安全性, 依从性 新探索，新策略？
其实地上本没有路，走的人多了，也便成了路。
预混胰岛素控制不佳T2DM转换为 基础胰岛素+OADs方案探讨
早餐后升高 ↓ 加早餐时治疗
早晚餐后升高 ↓ 加早晚餐时治疗
胰岛素起始治疗方案
首选: 一天一次的基础胰岛素治疗 有效、安全、方便 依从性好 指南推荐 临床广泛应用
良好的开端是成功的一半
美国士兵条例:重要的事总是简单的
如果简单的办法能奏效，那它就不简单。
预混胰岛素的困惑及对策
符合生理需要的胰岛素治疗方案
甘精胰岛素 vs.预混胰岛素: DURABLE 研究
一项多国(n=11)多中心(n=242)、随机, 开放, 平行对照研究, 2091例口服药(至少两 种口服药)控制不佳的T2DM 患者,随机分组使用来得时qd或预混Lispro Mix bid
Insulin-naï ve patients with T2DM on at least 2 OHAs HbA1c >7% (n = 2,091)
2000：第一支长效胰岛素类似物上市
胰岛素治疗的优势
现有糖尿病治疗方式中历史最悠久，拥 有最多的临床经验 降糖效果最佳
– 对于任何HbA1c水平均能降低 – 没有最大剂量使用的限制
对于 Triglyceride (三酸甘油脂) & HDL cholesterol (高密度胆固醇)有益
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
0,5
0,4
0.47 0.40
2.5
0,3
0,2 0,1 0
10 1
0
0
Lispro Mix
来得时
Lispro Mix
来得时
Lispro Mix
来得时
Wolffenbuttell BH, et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S386.
预混胰岛素控制不佳转为来得时＋OAD
临床可行性
预混胰岛素的安全达标率是有限的 预混胰岛素的缺点同优点同样显著 空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 理想的基础胰岛素是实现空腹血糖正常 化的保证 来得时是真正意义上理想的基础胰岛素 LAPTOP研究及DURABLE研究的证据
充 分 验 证 的 核 心 治 疗 尚 未 充 分 验 证 的 治 疗
一经诊断： 生活方式干预 + 二甲双胍 生活方式干预 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式干预 + 二甲双胍 + 磺脲类a 第一步 第二步 生活方式干预 + 二甲双胍 + 吡格列酮
无低血糖、水肿/CHF、骨丢失 生活方式干预 + 二甲双胍 + GLP-1激动剂b 无低血糖、体重减轻、恶心呕吐
随 机 分 组
来得时 + OHAs 一天一次 Lispro mix (25/ 75) + OHAs 一天两次
Maintenance phase
104 周
Initiation phase 24 周
Wolffenbuttell BH, et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S386.
生活方式干预 + 二甲双胍 + 强化胰岛素
首 选
第三步 生活方式干预 + 二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类a
次 选
生活方式干预 + 二甲双胍 + 基础胰岛素
注：每次就诊强调生活方式干预和每3个月检测A1C直到A1C<7%，然后至少每6个月检测一次，A1C≥7%时干预方式应该改变。 a.除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。 b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。
体重增加：2-4 kg
– 可能对心血管有不良影响
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
刀刃上的舞蹈：凄楚的美
胰岛素治疗：在良好的血糖控制 与低风险的低血糖之间取得平衡
血糖控制
低血糖
胰岛素起始治疗方案探讨
万事开头难! 开好便不难!
胰岛素治疗方案选择
DCCT研究
清醒时无症 清醒时有症 状低血糖 状低血糖
睡眠无症状低血糖
对低血糖的惧怕 超越了对长期慢 性并发症的恐惧
Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007
低血糖是血糖达标的最大障碍
许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性
接受胰岛素治疗的患者血糖控制并不理想
血糖控制现状
血 糖 、 血 脂 、 血 压 三 项 达 标 者 仅 1.7%
IDMPS 2006 T2DM 全球基线数据-2007 EASD 壁报交流
胰岛素疗法的缺点
低血糖风险
– 然而, 对于2型糖尿病而言, 严重低血糖的 发生率不高…
1型糖尿病: 每100病人年, 61 个事件数 2型糖尿病: 每100病人年, 1-3个事件数
50
餐时
餐时胰岛素需求
餐时
餐时
胰岛素水平 (mU/L)
40 30 20
10
0 0 2 4 6 8
基础胰岛素需求
10 12 14 16 18 20 22 24
McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.
ADA/EASD共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标
空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗基石
空腹血糖正常化→针对性地选择餐时治疗药物→个体化治疗,精细降糖,安全达标
空腹高血糖
空腹血糖正常化
三餐正常 ↓ 不需加餐时治疗
三餐升高 ↓ 加上餐时治疗
甘精胰岛素 vs.预混胰岛素: DURABLE 研究
有效性: HbA1c 两组均有效降低
10 9,1 9 9.0
p = 0.005
Lispro mix 来得时
HbA1c (%)
8
7.2 7
6 5
7,3
基线
24 周
Wolffenbuttell BH, et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S386.
个体化治疗 量体裁衣
时间(h)
预混胰岛素容易引起餐前和夜间低血糖
午餐后高血糖
60
胰岛素浓度. (mU/L)
预混胰岛素 正常人分泌曲线
40
餐前低血糖
“方便”的代价
夜间低血糖
20
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wk.baidu.com
38U
10
14
10U
18
22
2
6 hrs
看似复杂的东西不一定复杂,貌似简单的东西可能并不简单
大部分糖尿病患者 低血糖的发生都是未察觉的
化繁为简 追本溯源
预混胰岛素控制不佳的解决之道
海军总医院内分泌科
郭启煜
天津滨江万丽酒店 2010年03月09日
1
胰岛素的问世
1921：Banting和Best提取胰岛素
胰岛素治疗里程碑
1921：Banting和Best发现胰岛素
1923：世界第一支动物胰岛素上市
1955：Sanger确定胰岛素结构 1956: 磺脲类药物问世 1957: 双胍类药物问世 1959：Yalow和Berson发展胰岛素放射免疫测定 1979：Bell克隆胰岛素基因 1982: 第一支用人工基因合成技术生产的人胰岛素上市 1993：DCCT 1996: 第一支超短效人胰岛素类似物上市 1997：UKPDS
低血糖是控糖达标道路上的最大障碍
如何应对预混胰岛素控制不佳？
• 预混胰岛素控制不佳的定义
A1C＞7%，无论是否发生低血糖
A1C＜7%，但反复发生低血糖或剂量调整困难
如何应对预混胰岛素控制不佳？
Diagram
1
BIDO
2
PRE-MIX
3
MDI
向左走？向右走？
如果一个想法在一开 始不是荒谬的，那它 就是没有希望的。 If at first the idea is not absurd, then there is no hope for it.
一次严重的医源性低血糖 或由此诱发的心血管事件 可能会抵消一生维持血糖 在正常范围所带来的益处!
Cryer PE
Hypoglycemia in diabetes
Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care，2003，26 (6) : 1902-1912.
并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚 至医生对胰岛素强化治疗的信心 患者出于对低血糖的恐惧，有可能以牺牲血糖控 制为代价，减少低血糖的发生 Shiu等人的研究表明，有高达 19.2%的患者为了 避免低血糖而把他们的血糖水平维持在较高水平
Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007
治疗方案 基础胰岛素 A1C 血糖模式 患者饮食习惯 患者生活形态 血糖监测 空腹 空腹及晚餐前 (如果一天两次) > 7.5 -10% 空腹血糖高 少量，常规饮食 不愿接受MDI 习惯
预混类似物
> 7.5%
一致，规律的 晚餐多量，午餐 全天血糖高 生活形态; 不 少量 愿接受MDI 一致，规律的 三餐等量或午餐 全天血糖高 生活形态; 不 多量 愿接受MDI 任何血糖 不规律的生活 任何饮食习惯均 形态；自我激 可 发意识较强
人预混胰岛素
> 7.5%
空腹及晚餐前 (如果一天两次) 频繁(最少是三 餐及睡前)
基础＋餐时胰岛 素 (MDI)
> 7.5%
Hirsch IB, et al Clin Diabetes 2005;23: 78-86
基础胰岛素:中国防治指南的推荐
ADA & EASD 共识 (2009) ADA指南(2009)
甘精胰岛素 vs.预混胰岛素: DURABLE 研究
安全性: 低血糖,体重增加及剂量
低血糖
30
Episodes per patient year 28
p = 0.007
体重增加
4
胰岛素日剂量
0,6
At study end (U/kg/day)
p < 0.001
3.6
p < 0.0001
23 3 20 kg 2
用更简洁的办法摆脱困境
人们视需要为事物发生之因，其实，它往往是事物发生之果。
内容
• 预混胰岛素控制不佳2型糖尿病转换为 基础胰岛素 + OADs
–可行性
–循证医学证据 –操作细节探讨
可不可以做? 做了怎么样? 应该怎么做?
甘精胰岛素 vs.预混胰岛素: LAPTOP研究
一项多中心、开放研究(T=24周)，364例口服药(磺脲＋双胍)控制不佳 的T2DM， 随机增加甘精胰岛素qd 或预混30R bid 更有效地降低A1C
P<0.0005
9 8.85 8.83
更有效地降低FBG
HbA1c < 7.0%患者 (%)
0
更多患者“安全达标”
50
P=0.0013 45.5% +59% 28.6%
40
7.49
FBG (mmolL)
8
-1.0
A1C
7.15
30
7
-2.0
20
6
-1.64
-1.31
-3.0
10
5
P<0.0001
0
从基线到终点的变化*
*Intent-to-treat
从基线到终点的变化
来得时+ OAD 预混胰岛素
analysis. OAD=oral anti-diabetic drug. Janka H et al. Presented at: American Diabetes Association 64th Scientific Sessions; 4-8 June 2004; Orlando, Fla.
Wild D, von Maltzahn R, Brohan E, et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: Implications for diabetes management and patient education. Patient Educ Couns. 2007; 68(1):10-5.
世界上只有不一定是一定的,而一定往往是不一定的
应对预混控制不佳的治疗策略尝试
2次预混胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者
OADs + 1针基础胰岛素 有效性, 安全性, 依从性 新探索，新策略？
其实地上本没有路，走的人多了，也便成了路。
预混胰岛素控制不佳T2DM转换为 基础胰岛素+OADs方案探讨
早餐后升高 ↓ 加早餐时治疗
早晚餐后升高 ↓ 加早晚餐时治疗
胰岛素起始治疗方案
首选: 一天一次的基础胰岛素治疗 有效、安全、方便 依从性好 指南推荐 临床广泛应用
良好的开端是成功的一半
美国士兵条例:重要的事总是简单的
如果简单的办法能奏效，那它就不简单。
预混胰岛素的困惑及对策
符合生理需要的胰岛素治疗方案
甘精胰岛素 vs.预混胰岛素: DURABLE 研究
一项多国(n=11)多中心(n=242)、随机, 开放, 平行对照研究, 2091例口服药(至少两 种口服药)控制不佳的T2DM 患者,随机分组使用来得时qd或预混Lispro Mix bid
Insulin-naï ve patients with T2DM on at least 2 OHAs HbA1c >7% (n = 2,091)
2000：第一支长效胰岛素类似物上市
胰岛素治疗的优势
现有糖尿病治疗方式中历史最悠久，拥 有最多的临床经验 降糖效果最佳
– 对于任何HbA1c水平均能降低 – 没有最大剂量使用的限制
对于 Triglyceride (三酸甘油脂) & HDL cholesterol (高密度胆固醇)有益
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
0,5
0,4
0.47 0.40
2.5
0,3
0,2 0,1 0
10 1
0
0
Lispro Mix
来得时
Lispro Mix
来得时
Lispro Mix
来得时
Wolffenbuttell BH, et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S386.
预混胰岛素控制不佳转为来得时＋OAD
临床可行性
预混胰岛素的安全达标率是有限的 预混胰岛素的缺点同优点同样显著 空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 理想的基础胰岛素是实现空腹血糖正常 化的保证 来得时是真正意义上理想的基础胰岛素 LAPTOP研究及DURABLE研究的证据
充 分 验 证 的 核 心 治 疗 尚 未 充 分 验 证 的 治 疗
一经诊断： 生活方式干预 + 二甲双胍 生活方式干预 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式干预 + 二甲双胍 + 磺脲类a 第一步 第二步 生活方式干预 + 二甲双胍 + 吡格列酮
无低血糖、水肿/CHF、骨丢失 生活方式干预 + 二甲双胍 + GLP-1激动剂b 无低血糖、体重减轻、恶心呕吐
随 机 分 组
来得时 + OHAs 一天一次 Lispro mix (25/ 75) + OHAs 一天两次
Maintenance phase
104 周
Initiation phase 24 周
Wolffenbuttell BH, et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S386.
生活方式干预 + 二甲双胍 + 强化胰岛素
首 选
第三步 生活方式干预 + 二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类a
次 选
生活方式干预 + 二甲双胍 + 基础胰岛素
注：每次就诊强调生活方式干预和每3个月检测A1C直到A1C<7%，然后至少每6个月检测一次，A1C≥7%时干预方式应该改变。 a.除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。 b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。
体重增加：2-4 kg
– 可能对心血管有不良影响
Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
刀刃上的舞蹈：凄楚的美
胰岛素治疗：在良好的血糖控制 与低风险的低血糖之间取得平衡
血糖控制
低血糖
胰岛素起始治疗方案探讨
万事开头难! 开好便不难!
胰岛素治疗方案选择
DCCT研究
清醒时无症 清醒时有症 状低血糖 状低血糖
睡眠无症状低血糖
对低血糖的惧怕 超越了对长期慢 性并发症的恐惧
Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007
低血糖是血糖达标的最大障碍
许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性
接受胰岛素治疗的患者血糖控制并不理想
血糖控制现状
血 糖 、 血 脂 、 血 压 三 项 达 标 者 仅 1.7%
IDMPS 2006 T2DM 全球基线数据-2007 EASD 壁报交流
胰岛素疗法的缺点
低血糖风险
– 然而, 对于2型糖尿病而言, 严重低血糖的 发生率不高…
1型糖尿病: 每100病人年, 61 个事件数 2型糖尿病: 每100病人年, 1-3个事件数