2 口服药物的吸收

小肠黏膜面上分布 有许多环状皱襞， 并拥有大量指状突 起的绒毛，是小肠 黏膜表面的基本组 成部分，是物质吸 收的部位。
小肠微绒毛
微绒毛是药物吸收 过程进行的区域。 相邻细胞之间充满 间隙液，其细胞顶 侧膜处相连，构成 紧密结合，这是细 胞旁路通道的转运 屏障。
小肠表面积增加机制及推测值
（三）大肠
过生物膜（或细胞膜）的现象。是重要的生 命现象之一。 吸收主要发生在消化道（如胃、小肠、大肠、 直肠）、黏膜（如肺泡、口腔黏膜、鼻粘膜、 角膜）和皮肤等部位的上皮细胞膜。 胃肠道吸收是药物透过胃肠道上皮细胞后进 入血流，随体循环系统分布到各组织器官而 发挥疗效。口服给药的胃肠道吸收是产生药 物疗效的重要前提。
（二）生物膜性质
1.流动性
构成膜的脂质分子层是液态的，具有流动性； 膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。
2.不对称性
膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。
3.半透性
膜结构具有半透性，某些药物能够顺利通过， 另一些药物则不能通过。
（三）膜转运途径
1.细胞通道转运（transcellular pathway）
大肠由盲肠、结肠和直肠组成。 大肠有效吸收表面积比小肠小的多，药物吸收 也比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外， 只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未 被吸收时，才呈现药物吸收功能。 结肠是特殊的给药部位，是治疗结肠疾病的作 用部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收 部位。在结肠中分泌液量少，因而药物释放后 可得较高的浓度梯度，有利于药物的吸收。
药物的肾排泄和药物进入肝脏服从此机制。

4. 被动转运的特点
（1）顺浓度梯度（高→低）； （2）不需载体，膜对药物无特殊选择性；
（3）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，
不受细胞代谢抑制剂的影响；
（4）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。
（二）载体媒介转运（carrier-mediated
transport）
3.生物膜的结构
晶格镶嵌 模型
经典模型
1935年提出 脂 质 双 分 子 构 成基本骨架， 脂质层两侧分 布膜蛋白 带电荷的小孔 特殊载体和酶
液态镶嵌 模型 1972年提出 强调了膜的 流动性和不 对称性
1975年提出 进一步解释 了膜的流动 性和完整性
上 皮 细 胞 膜 液 态 镶 嵌 模 型 示 意 图
（三）膜动转运（membrane mobile transport）
1. 概念：是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入 细胞内（胞饮和吞噬）或从细胞内释放到细胞 外（胞吐）的转运过程。 2. 分类： 按转运方向： 入胞作用（endocytosis） 出胞作用（exocytosis）
（1）入胞作用
①形成药物的吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶 性维生素、三酰甘油和重金属等。但对一般 药物吸收的意义不大。 ②按摄取的物质的状态可分为：
1.概念：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物
透过生物膜而被吸收的过程。
2.分类：分为促进扩散和主动转运两种形式。
（1）促进扩散（facilitated diffusion） ①概念：是指某些物质在细胞膜载体的帮助下， 由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程，又称 易化扩散。 ②载体蛋白的分类：

离子载体：是疏水性的ຫໍສະໝຸດ 分子，可溶于双脂层，能提高所转运离子的通透率。

通道蛋白：是横跨细胞膜的亲水性通道，允许适当
大小的离子顺浓度梯度通过。具有离子选择性，可 分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。
③促进扩散的特点：

顺浓度梯度； 不消耗能量； 速度比单纯扩散快、效率高； 在一定限度内转运速率同物质浓度成正比，如果 超过一定限度，浓度再增加，转运与不再增加， 因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和； 结构类似物会产生竞争作用。
-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞 而被吸收的过程。
-脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多 数药物吸收的主要途径。
2.细胞旁路通道转运（paracellular pathway）
-一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环 的过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。
胞饮作用
吞噬作用
（2）出胞作用
药物转运机制总结

药物的转运机制是一个非常复杂的过程，药物 以何种机制转运吸收与药物性质和吸收部位生 理特征等密切相关。 某一种药物可以一种特定的转运机制吸收，也 可以多种形式进行。

药物膜转运机制及特点
转运机制 转运形式 被动转运 载体媒介 转运 膜动转运 载体 机体能量 膜变形
二、药物转运机制
转运机制 被动转运 载体媒介转运 膜动转运 转运形式
单纯扩散 膜孔转运 促进扩散 主动转运 胞饮作用 吞噬作用
（一）被动转运（passive transport）
1. 概念： 是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，
即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。
2. 影响因素： 药物透膜的运行方向和通量不仅
（二）小肠
小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约 2-3m。 十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此， 排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸 使消化液pH升高。 小肠液的pH约5~7.5，是弱碱性药物吸收的 最佳环境。 小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动 转运吸收的特异性部位。
小肠绒毛
2.分类：
（1）药物内流转运器：可转运底物进入细胞，增
加细胞内底物浓度。如：核苷类、肽类、氨基酸、 葡萄糖、有机离子、维生素、胆酸及脂肪酸等转运 器。
（2）药物外排转运器： 依赖ATP分解释放的能量，
将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度。 如：P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋 白等。


（2）膜孔转运（membrane pore transport）

在胃肠道上皮细胞膜上有约0.4-0.8nm大小的 微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水 溶性小分子药物的吸收途径。

影响因素：小分子药物有利于通过，如水、 乙醇、尿素、糖类等；膜孔内含有带正电的 蛋白质或吸附有阳离子，因此阴离子药物易 于通过。
分为同向协同与反向协同。


葡萄糖和氨基酸在小肠黏膜上皮的吸收、葡 萄糖和氨基酸在肾小管上皮被重吸收的过程 属于协同转运。
③主动转运的特点：

逆浓度梯度转运； 需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP 提供；


需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性；
转运速率及转运量与载体的量及活性有关，有饱和现象； 结构类似物能产生竞争性抑制作用； 受代谢抑制剂的影响； 有结构特异性和部位特异性。

以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运 的载体蛋白家族称为ATP驱动泵。目前研究 较多的是离子泵。 生物体内的一些必需物质如K+、Na+、I-、单 糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱 酸、弱碱等弱电解质的离子型都是在机体 ATP驱动泵的作用下，以主动转运方式通过 生物膜的。

协同转运

是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时 或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物 质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主 动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质 子泵。
第二节 影响药物吸收的因素
一、生理因素
二、药物因素
三、剂型与制剂因素
一、生理因素
（一）消化系统因素
（二）循环系统因素
（三）疾病因素
（一）消化系统因素 1.胃肠液的成分与性质 （1）pH
消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的 解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收；胃 肠道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生 影响。 胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收，胃液 的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂 的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。 小肠较高的pH环境是弱碱性药物最佳的吸收部位。 小肠液分泌后，又很快的被绒毛重吸收，这种液体 的交流为小肠内物质的吸收起到媒介作用。 主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用 吸收，不受消化道pH变化影响。
四、胃肠道的结构与功能


胃肠道是口服药 物的必经通道， 由胃、小肠、大 肠三部分组成。 右图为人体胃肠 道解剖图：
（一）胃
胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。 成人每天分泌约2L胃液。胃液含有以蛋白酶为主的酶 类和0.4%-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。 胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0~1.5mm厚的黏液层， 主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。 口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和 溶解。 胃黏膜表面虽然有许多皱襞，但由于缺乏绒毛，吸收 面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数 药物吸收较差。
胞饮作用（pinocytosis）：摄取的物质为溶解物或液体 吞噬作用（phagocytosis）：摄取的物质为大分子或颗粒状物
③过程：药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲 和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入 细胞内而形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞 表面断离，进入细胞内，完成转运过程。
不需要 无 单纯扩散 无（被动）
膜孔转运 无（被动）
促进扩散 有（主动） 主动转运 有（主动） 胞饮作用 无（主动）
不需要
不需要 需要 需要
无
无 无 有
吞噬作用 无（主动）
需要
有
大多数药物往往以单纯扩散的被动吸收形式为主。
三、药物转运器
利用药物内流转运器提高药物的口服生物 1.概念：利用度以及设计以这些转运器为靶点的新 具有特定功能的一类转运蛋白称为 结构药物已成为药物传递系统和新药研究 转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运 热点。 体。
（2）胃蛋白酶、胰酶等能分解多肽及蛋白质物质，