第二章 口服药物的吸收
《生物药剂学》课件——第二章-口服药物的吸收
(三) 定位释药制剂
将口服药物直接输送到某一特定消化道 部位释放的制剂称为口服定位给药系统。 目的： 1）避免药物在胃肠生理环境下灭活； 2）避免缓控释制剂吸收不完全； 3）为了治疗胃肠道局部疾病。
46
1、口服胃滞留制剂
使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长， 与胃粘膜接触面积增大，提高药效。
药物
水中的 溶解度 ( g/ml)
洋地黄毒甙元 洋地黄毒甙 雌三醇 灰黄霉素 硝基安定 苯巴比妥
10 17 29 15 43 1400
在 0.05mol/L 环糊精溶液中的溶解度
(
-CD G- -CD g/m-l)CD
G- -CD
260
330
730
4400
100
100
1300
5800
32
30
710
2600
16
16
21
19
61
60
120
130
1900 1900
4500
4500
G-α-CD, G-β-CD：葡萄糖基环糊精
25
四、制备工艺对药物吸收的影响
(一) 混合与制粒
1、混合
不同混合方法产生不同的分散表面积，从 而影响难溶性药物的溶出速率。 例：华法林-乳糖，溶剂分散法>直接混合
2、制粒
不同制粒方法所得颗粒的大小、硬度等均不 同，致使药物的崩解存在较大差异。
①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。
促进药物细胞旁路转运机制：
①增加细胞旁路的水吸收； ②扩展细胞间隙，增加通透性。 ③破坏细胞内外的Ca2+平衡
39
第二章口服药物的吸收PPT课件
载体媒介 促进扩散 有 转运
主动转运 有
不需要 需要
膜动转运 胞饮作用 无
需要
吞噬作用 无
需要
无
氨基酸、葡萄糖、
D-木糖、季铵盐类
无
K+、 Na+、I- 、单糖、
氨基酸、水溶性维生
素、有机酸、碱弱电
解质的离子型
有
蛋白质、多肽、脂溶
性维生素、甘油三
有
酯 、重金属等大分 子物质。
三GI.tSrtarcutcture and function of
利用度的方法？
§1 药物的膜转运与胃肠道吸收
一、生物膜的结构与性质
结构
液态脂质双分子 模型
有膜孔
组成： 膜脂 蛋白质 少量糖
小分子药物易通过 脂溶性药物易通过 载体、受体、酶
性质
1、流动性： 脂质分子层为液态
可变形
2、不对称性：蛋白质、脂类、糖类物质
分布不对称
外周蛋白：膜表面
内在蛋白：贯穿 70-80%
Chapter 2
口服药物的吸收
口服给药
特点: 1. 最安全、简便的给药途径 2. 吸收环境复杂
固体制剂吸收过程:
崩解 关注焦点：
溶出
溶于吸 收部位
胃肠粘膜
体循环
体液
影响生物利用度的因素
胃 肝脏
肠
消化道
血液循环
1、药物跨膜转运机制？ 2、生理因素、剂型因素
对吸收的影响？ 3、提高难溶性药物生物
--------
3、半透性：允许某些物质通过 脂溶性药物及小
膜转运途径
细胞通道 细胞旁路通道
１．细胞通道转运：跨膜 脂溶性药物、主动转运吸收的药物
生物药剂学 第二章 口服药物吸收
第二章口服药物的吸收Oral Drug Absorption临床药学教研室张丽锋生物膜的结构与性质药物在胃肠道的转运机制 影响药物吸收的生理因素 影响药物吸收的药物因素第一节药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membrane transport）药物吸收必须通过生物膜一、生物膜的结构与性质1935年Danielli Davson经典模型classical model 脂质双分子层1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluid mosaic model不对称性、流动性1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellular pathway）脂质途径和借助载体转运细胞旁路转运（paracellular pathway）微孔途径二、药物转运机制被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用（一）、被动转运（passive transport )单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks d C/d t =－ＤＡk （C GI -C ）/h =KC GI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8 nm 微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过C GI C（二）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）主动转运(active transport) ：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。
特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。
转运物质：内源性物质米氏方程：-d C/d t = V m C/(K m+ C)转运速度被动转运载体媒介转运浓度促进扩散（易化扩散，facilitated diffusion）在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。
2生物药剂与药物动力学备课笔记
安徽医科大学药学院生物药剂与药物动力学备课笔记金涌2006.2第二章口服药物的道吸收第一节药物的膜转运与胃肠道吸收吸收是指药物从给药部位向循环系统转运的过程。
药物的给药部位主要有胃肠道、口腔、直肠、阴道、静脉、肌肉、皮下、皮肤、肺、眼等。
静脉给药直接进入血液循环，无吸收过程，而胃肠道给药应用最多，影响因素也最为复杂，其中的一些原理也可用于其他部位的吸收，因此药物胃肠道的吸收是本章学习的重点内容之一。
一、胃肠道生理与吸收胃肠道系统主要由胃、小肠和大肠三大部分，其中小肠包括十二指肠、空肠和回肠，大肠包括盲肠、结肠和直肠。
1. 胃胃由胃底、胃体和胃窦组成，根据运动的特征，又可将胃分成两大运动区域：胃近端运动区和胃远端运动区。
胃近端运动区包括胃底和1/3 的胃体，以容受性舒张为主，它的生理意义是使胃的容量适应于大量食物的涌入，完成贮存食物的机能。
胃远端运动区则以蠕动为主，其生理意义在于使食物和胃液充分混合，将食物磨碎成适合于排空的颗粒( 大小通常为2mm ) ，并推进胃内容物通过幽门向十二指肠移行。
食物由胃排入十二指肠的过程称为排空，影响胃排空的因素可影响药物的吸收。
胃的主要功能是贮存和消化食物，由于胃粘膜上缺少绒毛，所以胃的吸收面积十分有限，且食物在胃部的停留时间较短，故胃不是药物主要的吸收部位。
但一些弱酸性药物可在胃中吸收，特别是以溶液剂给药时，由于与胃壁接触面积大，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。
一般情况下弱碱性药物在胃中几乎不被吸收。
2. 小肠小肠是消化道中最长的一部分，盘曲在腹腔中部，是消化食物、吸收营养物质的主要器官。
小肠粘膜表面有环状皱壁和成千上万的指状突起绒毛，绒毛表面上的每个吸收细胞还可伸出约600 个微绒毛，因此小肠的有效吸收面积极大，可达100m 2 。
其中绒毛和微绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，故食物和药物一般在小肠的上部吸收。
药物通过微绒毛后，进入固有层，固有层内含有毛细血管、淋巴管以及神经纤维。
大三《生物药剂学》章节目录
第一章生物药剂学概述1.掌握生物药剂学的定义与研究内容2.掌握剂型因素与生物因素的含义3.掌握药物体内过程与药物效应之间的作用第二章口服药物的吸收1.掌握生物膜的性质2.掌握药物通过生物膜的转运机制3.掌握影响药物胃肠道吸收的生理因素、药物因素和制剂因素1.熟悉胃肠道结构、功能和药物吸收的过程2.熟悉生物药剂学分类系统及其应用1.了解运用胃肠道药物吸收特征、设计和开发药物新制剂的基本方法第三章非口服给药途径药物的吸收1.掌握影响注射给药药物吸收的因素2.掌握影响药物经皮渗透的因素3.掌握影响药物口腔黏膜吸收、鼻腔黏膜吸收、肺部吸收的因素及吸收途径1.熟悉药物经皮肤的转运途径2.熟悉阴道吸收、直肠吸收及眼部吸收的因素及吸收途径3.熟悉非口服给药和首过效应的关系1.了解各种注射给药途径2.了解皮肤生理与解剖结构3.了解口腔及其黏膜、鼻腔及其黏膜、呼吸器官、阴道、直肠、眼的生理与解剖结构第四章药物分布1.掌握药物分布过程及其影响因素2.掌握表观分布容积的重要意义1.熟悉淋巴系统的基本结构2.熟悉药物从血液、组织间隙等向淋巴系统的转运过程，以及主要影响因素1.了解脑内转运、胎盘物质交换，红细胞内分布和脂肪组织内分布的主要影响因素2.了解微粒给药系统在体内的分布特征及其影响因素对心制剂设计的指导意义第五章药物的代谢1.掌握药物代谢的基本概念，及其对药物作用的影响2.掌握影响药物代谢的因素1.熟悉药物代谢酶系及其在体内的组织分布特点2.熟悉药物代谢反应的类型3.熟悉药物代谢在合理用药及新药研发中的应用1.了解药物代谢研究的体外方法及体内方法第六章药物排泄1.掌握药物排泄的三种机制，影响排泄的主要因素2.掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响3.掌握药物胆汁排泄4.掌握肠肝循环概念及对药物作用的影响1.了解药物排泄的其他途径。
第二章--口服药物的吸收知识讲解
膜动转运 （membrane mobile transport)
• 是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内 或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
出胞作用：胰岛素的分泌 入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、
甘油三酸酯等大分子物质
胞饮（pinocytosis) : 药物为溶解物或液体 吞噬 (phagocytosis)：大分子或颗粒状物
循环
Intestinal Absorption
Apical
Paracellular Transcellular Metabolism Diffusion Diffusion A B
Efflux Transport
C A
D
Basolateral
二、药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
药 被动转运 ：单纯扩散、膜孔转运 物 转 载体媒介转运：促进扩散、主动转运 运 机 膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用 制
• 膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、 脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。
▪ 1975年，Wallach
---晶格镶嵌模型
脂质运动呈小片的点状分布→解释了稳定性 在流动Βιβλιοθήκη 嵌模型的基础上，解释了膜的流动性和完
整性特征，进一步强调：生物膜中流动性脂质的 可逆性变化（液晶态 晶态）。这种变化区域呈 点状分布在膜上。相变表现为膜脂分子的一种协 同效益，即几十个以上的脂分子同时相变。
胞吐 胞吞
三、药物转运器
• 具有特定功能的一类转运蛋白 • 类型：
药物内流转运器：核苷类、氨基酸、葡萄糖、 肽类、维生素 药物外排转运器：P-糖蛋白、多药耐药相关 蛋白、乳腺癌耐药蛋白
第二章 第一节口服药物的吸收
第一节药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运是重要的生命现象之一，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的各种动态过程中，都与药物透过生物膜有关，因此全面系统地理解生物膜现象非常重要。
本节将重点讲述与药物在体内的动态变化相关联的细胞膜结构、药物透过细胞膜的转运机制等问题。
物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为膜转运（membrane transport）。
药物的吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程，口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻黏膜和角膜等部位的上皮细胞膜中均可发生。
胃肠道吸收包括胃、小肠、大肠内的药物吸收，其中最为重要的是小肠吸收。
药物透过胃肠道上皮细胞进入血液循环，分布到各组织器官，发挥疗效。
细胞膜结构与功能、胃肠道的结构与功能、对研究和改善药物的吸收具有重要意义，是提高药物的临床疗效、设计和开发药物新制剂的理论基础。
一、生物膜的结构与性质细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜，细胞膜构成细胞的外壁。
细胞膜不仅防御外来物质任意进入细胞内，还可保证细胞内外各种各样的生化反应互不干扰及保证细胞内外化学物质的平衡。
它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。
体内药物的转运都要通过这种具有复杂分子结构与生理功能的生物膜。
(一)生物膜的结构与功能构成细胞膜的成分主要是蛋白质和膜脂，也有少量碳水化合物存在，通常是以糖蛋白和糖脂质的形式存在。
所有的细胞膜具有共同的基本性质，例如，带有电荷的极性物质几乎都不可能透过细胞膜，只有非极性的化合物可以透过细胞膜。
磷脂、糖脂质和胆固醇三种成分构成细胞膜膜脂，其功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。
细胞膜的厚度在5 nm～8 nm，蛋白质占较大的比例，细胞膜的结构、形态和功能多种多样，取决于膜中物质分子的类型（蛋白质和糖脂质）和排列形式。
20世纪70年代，提出了生物膜液态镶嵌模型（fluid mosaic model），如图2-1所示。
第二章第二节口服药物的吸收教材
第二节影响药物吸收的生理因素消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。
口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。
一、消化系统因素人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。
消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。
(一)胃肠液的成分与性质正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。
由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。
疾病、进食或药物可影响胃液的pH。
主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。
因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。
小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。
小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。
胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。
胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。
胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。
在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。
[医学]第二章 口服药物的吸收
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（一）生物膜的结构——液态镶嵌模型
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构——晶格镶嵌模型
液态镶嵌模型不能说明具有流动性的膜质在变化 过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性
晶格镶嵌模型：具有流动性的脂质呈小片的点状分 布，流动性仅是局部的
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）生物膜性质
糖类在膜上的分布全部 都处于细胞膜的外侧
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）生物膜性质
3.膜结构的半透性
脂溶性药物易通过 小分子水溶性药物经含水小孔吸收 蛋白质可与药物可逆结合，作为载体
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（三）膜转运途径
1.细胞通道转运
药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞被吸收 是多数药物吸收的主要途径
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）载体媒介转运
2.主动转运
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（三）膜动转运
细胞外（出胞）的过 程。
入胞作用对蛋白质和多肽类 药物的吸收非常重要
可分为胞饮和吞噬两种方式
出胞
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
影响因素 胃内容物体积增加
脂肪类食物 碳水化合物 抗胆碱药
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构
膜脂(lipid) 磷脂
糖脂 胆固醇
蛋白质：分为内在蛋白 与外周蛋白 糖类：大多与膜蛋白结 合，少数与膜脂结合
磷脂结构式
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构——经典模型
脂质双分子层 两个脂质分子尾尾相连形成对称的膜结构，中 间形成疏水区 膜蛋白分布在脂质层的两侧 膜上分布有许多带电荷 的小孔，水分能自由通过
第二章 第六节口服药物的吸收
第六节口服药物吸收的评价方法口服药物吸收评价主要通过药物渗透性进行。
药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其它能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。
人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。
利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度。
其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验；体外表皮单细胞培养通透性实验等。
对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。
如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性[18]。
一、体外法1．离体肠段本法是将动物肠道的一部分摘除，将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。
扩散池常用Ussing Chamber体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95％O2～5％CO2。
该模型常用于考察促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选。
灌流的小肠段可以用于研究药物吸收和代谢的各个阶段，不受一些生理因素例如胃肠道的排空、小肠表面积等因素的影响，相比整体动物而言有一定优势。
但离体状态下进行的实验完全停止血供，故与实际生理条件不同，导致用这种方法所得到的药物吸收速度通常要比实际吸收速度慢，并且灌流小肠段的存活率也是有限的。
该技术仅限于从黏膜层取样，并假设药物的消除量等于药物的吸收量。
该法不适合用于新药筛选。
2.离体肠外翻囊技术离体肠段很难长时间存活，因为组织需要充氧，为了解决这个问题，科学家们将小肠翻转并接扎成囊，囊内外都充满了氧饱和的缓冲液，从而解决了这个问题。
外翻肠囊法是一种较经典的方法，将动物的一定长度的小肠置于特制的装置中，通过测试药物透过肠黏膜的速度和程度，定量描述药物透膜性。
实验时必须注意组织的功能或形态不要发生改变。
口服药物的吸收
一、胃肠液的成分和性质
（一）胃： 胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， 胃液： 胃蛋白酶、盐酸， pH 低（≈1）， 面积小， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、 药物崩解、分散、溶解、少量吸收 崩解
一、胃肠液的成分和性质
（二）小肠 面积非常大：200平方米 面积非常大： 平方米 皱壁 + 绒毛 + 微细绒 毛 pH：5 - 7 ： 药物吸收的主要部位 药物吸收的主要部位
一、胃肠液的成分和性质
（三）大肠 面积小，吸收差， 面积小，吸收差， pH = 8.3~8.4 直肠给药、结肠定位给药）。 （直肠给药、结肠定位给药）。
一、胃肠液的成分和性质
胃： pH = 1.0， ， 弱酸性药物 有利于弱酸 有利于弱酸性药物 小肠： 小肠：pH = 5~7， ， 有利于弱碱性药物+ 弱碱性药物 有利于弱碱性药物 大肠： 大肠：pH = 8.3~8.4 pH影响药物稳定性（PG，红霉素、、） 影响药物稳定性 影响药物 ，红霉素、、）
（一）被动扩散
1、顺浓度梯度 、 2、不耗能 、 3、无饱和现象 、 4、无竞争现象 、 5、不受代谢抑 、 制剂的影响
（二）主动扩散
active transport： ： 低浓度 → 生物膜→ 高浓度 生物膜→ 载体、酶系统） （载体、酶系统） 人体重要的物质转运方式 人体重要的物质转运方式
（K、Na、葡萄糖、氨基酸 ） 、 、葡萄糖、氨基酸…）
（一）固体制剂的崩解试验 固体制剂的崩解试验 泼尼松片： 泼尼松片： 崩解6’，溶出一半3-6 ’ ，有效， 有效， 崩解 ，溶出一半 6’ 50-150 ’，无效。 ，无效。 溶出度实验： 溶出度实验： 体内相关 可预测吸收 疗效。 相关， 吸收、 与体内相关，可预测吸收、疗效。 45’，75%（药典） ， （药典）
生物药剂学与药物动力学-口服药物的吸收
是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内
或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
入胞作用（endocytosis） 出胞作用（exocytosis）
胞饮作用（pinocytosis）： 摄取的药物为溶解 物或液体
吞噬作用（phagocytosis）：摄取的物质为大分子 或颗粒状物
回肠
6.5～7.5 200～350
盲肠/右结肠 5.5～7.5 90～150
左结肠/直肠 6.1~7.5
很大 较小
转运时间 0.5~3 (hr) 6 (sec) 1.5~7（hr）
14~80 (hr)
2020/6/15
17
（一） 胃
• 胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸
收面积有限，酸性药物可吸收。 • 成人每天分泌约2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主
2.细胞旁路通道转运 (paracellular pathway)
-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。
2020/6/15
6
二、药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
2020/6/15
7
（一）被动转运
定义：被动转运（passive transport） 是指药物的膜 转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度 一侧扩散的过程。
具有流动性。
2.膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类
及糖类物质分布不对称。
3.膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某
些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。
2020/6/15
5
（三）膜转运途径
第二章 口服药物的吸收
性小分子药物的主要吸
收途径。膜孔内含有带 正电荷的蛋白质或吸附
有阳离子，有利于阴离
子通过。
第一节
药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）载体媒介转运
1.促进扩散
某些物质在细胞膜载体的帮 助下，由膜高浓度向低浓度 扩散的过程 具有结构特异和饱和现象 促进扩散比单纯扩散速度快 得多
2.主动转运
借助载体或酶促系统，药 物从膜低浓度向高浓度转 运。 是人体重要的物质转运方 式，一些必需物质如氨基 酸、单糖、水溶性维生素 及一些弱电解质的离子型 以此机制转运
第二章 口服药物的吸收
第二章 口服药物的吸收
目的与要求
掌握：1.影响药物消化道吸收的生理因素
2.影响药物消化道吸收的药物因素 3.影响药物消化道吸收的制剂因素
4.药物的跨膜转运机制
5.促进药物吸收的方法 熟悉：1.胃肠道的结构、功能及药物的吸收过程 2.口服药物制剂产生不同药效、毒副反应及其作用快慢的原因 了解：1.生物膜的结构 2.运用消化道药物吸收特性，设计和开发新药的可能性
药物与白蛋白结合的亲和力下降，使得弱酸药物，如青霉素 类、两性霉素B、头孢曲松、头孢唑啉、氯霉素、吲哚美辛、 苯妥英钠、水杨酸盐、磺胺药、氨茶碱、硫喷妥钠、甲状腺 素、华法林等的血浆结合明显减少。 肾功能衰竭时对弱碱性及中性药物结合的影响较大。一些药 物如西咪替丁、可乐定、芬太尼、利多卡因、吗啡、奎尼丁 的血浆结合增大；而洋地黄毒苷、氢化可的松、强的松龙、 氨苯蝶啶及依托咪酯的血浆结合则减少；氯丙嗪、氯硝西泮、 普萘洛尔、维拉帕米及甲氧氯普胺的血浆结合不改变。
↓
↓ ↑
身体位置
站<卧；左侧<右侧
第二节
影响药物吸收的生理因素
生物药剂学第二章 口服给药的吸收
（二）生物膜的重要性质
膜的选择透过性：脂溶性药物易通 过，脂溶性 小的 药 物不易通过
流动性：脂质双分子层可流动 不对称性：膜结构中蛋白质分布不对称
半透性
脂溶性药物易通过 小分子水溶性药物经含水小孔吸收 蛋白质可与药物可逆结合，作为载体
流动性
①在膜内作侧向扩散或侧向移动；②围绕与膜平面垂直的轴 作旋转运动；③围绕与膜平面垂直的轴左右摆动；④膜脂沿 纵轴的上下振动；⑤在脂双层中作翻转运动；⑥烃链围绕CC键旋转而导致的异构化运动
• 溶解度大, 溶出速度加快。影响药物溶解度
的因素：①pH值 （P32 图2-17）
弱酸性药物:
dC
dt
=kSC0
Ka 1+ [H+]
弱碱性药物:
dC
dt
=kSC0
[H+] 1+ Ka
弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加。 弱碱性药物的溶出速率随pH增加而降低。
• 影响药物溶解度的因素：②多晶型
– 多晶形类型：无定型、亚稳定型、稳定型 – 溶解度大小：稳定型较小，无定形较大，
固体药 物离子 溶出
体液吸收部 位的药物
体内药物
吸收
一般崩解比溶出和吸收快得多。
3.影响溶出的药物理化性质
• 溶出过程：溶解与扩散 P31图2-16 • 溶出速率描述
– Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS / h (Cs - C) – 溶解：Cs – 扩散：D、h
(1)药物的溶解度
1 概念：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞 内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
2 特点：有出胞和入胞两种；需要细胞提供能量； 对蛋白质和多肽类等高分子药物的吸收非常重要。
生物药剂学第二章药物的吸收综述
二、胃肠道的运动
（一）胃的运动 胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。 （二）胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。 胃空速率增加，有利于胃中不稳定药物及肠溶制剂的 吸收，不利于主动转运药物的吸收。 胃空速率降低，有利于弱酸性药物的吸收。
二、胃肠道的运动
3．影响胃空速率的因素
dV K mV 胃空速率表达式： dt
1.通过不流动水层 2.通过肠上皮 3.透过细胞间隙 4.通过淋巴吸收
肠腔
不搅动水层 转运蛋白 介导转运 被动转运 膜动转运 跨细胞间隙转运
微绒毛
紧密连接
血液
第三节 影响药物胃肠道吸收的生理因素
一、胃肠道的体液环境 二、胃肠道的运动 三、胃肠道的代谢反应 四、胃肠道的血液和淋巴循环 五、食物 六、P-糖蛋白 七、病理学因素
六、P-糖蛋白
P-糖蛋白是“药物溢出泵”
七、病理学因素
1. 胃肠道运行时间的改变
2. 胃肠道吸收部位完整性的缺失
3. 胆汁分泌减少
4. 肝病及肝功能不良者
第四节 影响药物胃肠道吸收的 物理化学因素
一、药物的解离度（pKa）与脂溶性（Ko/w） 分子型 离子型
１． pH-分配假说（pH-partition hypothesis）：药物的吸收取决 于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。 ２．分子型与离子型药物浓度之比是pKa与消化道pH的函数。
（四）膜动转运 （membrane mobile transport）
膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄 入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 膜动转运可分为胞饮和吞噬作用两种方式。胞 饮作用一般指摄取液体物质，吞噬作用一般指 摄取固体颗粒状物。 膜动转运也有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗 粒在小肠下端吸收较为明显。
口服药物的吸收.
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被动转运与载体媒介转运速率示意图
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载体： 离子泵： Na-K-ATP Ca2+泵 I2泵
药物外排泵”（drug exflux pump），P-糖 蛋白（P-glycoprotein）:
可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。
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（三）膜动转运
物可因食物减慢胃空速率而增加吸收； -血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大； -抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸
收总量增加3~6倍以上。
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（五）胃肠道代谢作用的影响
• 消化道黏膜内存在着 多种消化酶和肠道菌 丛产生的酶
• 肠道代谢可在肠腔进 行，也可在肠壁发生， 既可在细胞内产生， 也可在细胞外进行。
• 胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率（gastric emptying rate）来描述。由于小肠表面积大，大 多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快， 到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收， 产生药效时间也加快。
• 胃排空按照一级速率过程进行，服从下式：
lgVt＝lgV0－Kem·t / 2.303
• 胃排空速率与胃内容物体积成正比
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影响胃空速率的因素：
• ①食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体； • ②胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃
空速率较大； • ③食物的组成：糖类>蛋白质>脂肪； • ④药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、
流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白
第二章口服药物的吸收.doc
第二章口服药物的吸收一、选择题1、可减少或避免肝脏首过效应的给药途径或剂型是A舌下片给药 B口服胶囊 C栓剂D静脉注射 E透皮吸收给药正确答案：ACDE 2、影响胃排空速度的因素是A空腹与饱腹 B药物因素 C药物的组成与性质D药物的多晶体 E药物的油水分配系统正确答案：ABC 3、以下哪几条具被动扩散特征A不消耗能量 B有结构和部位专属性 C由高浓度向低浓度转运 D借助载体进行转运 E有饱和状态正确答案：AC 4、胞饮作用的特点是A有部位特异性 B需要载体 C不需要消耗机体能量 D逆浓度梯度转运 E无部位特异性正确答案：A 5、药物主动转运吸收的特异性部位A小肠 B盲肠 C结肠 D直肠正确答案：A 6、影响药物胃肠道吸收的剂型因素不包括A药物在胃肠道中的稳定性 B粒子大小 C多晶型D解离常数 E胃排空速率正确答案：E 7、影响药物胃肠道吸收的生理因素不包括A胃肠液成分与性质 B胃肠道蠕动 C循环系统D药物在胃肠道中的稳定性 E胃排空速率正确答案：D8、一般认为在口服剂型中药物吸收速率的大致顺序A水溶液＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂B水溶液＞混悬液＞胶囊剂＞散剂＞片剂C水溶液＞散剂＞混悬液＞胶囊剂＞片剂D混悬液＞水溶液＞散剂＞胶囊剂＞片剂E水溶液＞混悬液＞片剂＞散剂＞胶囊剂正确答案：A9、下列各因素中除（）什么外，均能加快胃的排空A胃内容物渗透压降低 B胃大部切除 C为内容物粘度降低D阿斯匹林 E普奈落尔正确答案：D 10、根据药物生物药剂学分类系统以下哪项为Ⅲ型药物A高的溶解度，低的通透性 B低的溶解度，高的通透性C高的溶解度，高的通透性 D低的溶解度，低的通透性 E以上都不是正确答案：A二、名词解释1、吸收2、肠肝循环3、主动转运4、异化扩散5、膜孔转运6、肝首过效应7、口服定位给药系统8、被动转运9、多晶型 10、pH-分配假说三、问答题1、简述载体媒介转运的分类及特点。
2、比较药物被动扩散与促进扩散的异同。
生物药剂学 第二章 药物的吸收..
六、P-糖蛋白
P-糖蛋白是“药物溢出泵”
七、病理学因素
1. 胃肠道运行时间的改变
2. 胃肠道吸收部位完整性的缺失
3. 胆汁分泌减少
4. 肝病及肝功能不良者
第四节 影响药物胃肠道吸收的 物理化学因素
一、药物的解离度（pKa）与脂溶性（Ko/w） 分子型 离子型
１． pH-分配假说（pH-partition hypothesis）：药物的吸收取决 于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。 ２．分子型与离子型药物浓度之比是pKa与消化道pH的函数。
（四）膜动转运 （membrane mobile transport）
膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄 入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 膜动转运可分为胞饮和吞噬作用两种方式。胞 饮作用一般指摄取液体物质，吞噬作用一般指 摄取固体颗粒状物。 膜动转运也有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗 粒在小肠下端吸收较为明显。
第二章 药物的吸收
学习内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节 药物的跨膜转运 口服药物的胃肠道吸收 影响药物胃肠道吸收的生理因素 影响药物胃肠道吸收的物理化学因素 影响口服药物吸收的剂型因素 促进口服药物吸收的方法 口服药物吸收的研究方法
学习要求
1.掌握药物的几种跨膜转运机制。 2.掌握影响口服药物吸收的各种因素。 3.熟悉药物胃肠转运机制。 4.熟悉促进口服药物吸收的方法。 5.了解细胞膜的结构与特点、胃肠道的结 构与功能及口服药物吸收的研究方法。
三、药物体内转运过程中重要的细胞膜
1.肠和肾小管的上皮细胞 2.血管内皮细胞
血管内皮细胞
1
血管内腔侧
2
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口服药物吸收的研究方法与技术
二、生物膜转运器细胞模型
Caco-2细胞模型P64
来源于人结肠癌细胞。在常规的细胞培养下，可自发分化 形成肠细胞样的细胞；
因此，Caco-2细胞模型可作为一种快速筛选工具，研究药 物在小肠上皮细胞模型上的跨膜转运；
同时，分化出的Caco-2细胞具有类似小肠上皮粘膜上的一 些蛋白、载体以及药物代谢酶，可在细胞水平上提供药物 透过小肠黏膜的吸收、分布、代谢、转运以及毒性的综合 信息。
☆药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图P15
☆药物转运机制
药物膜转运机制及特点P15
转运机制
被动转运
转运形式
单纯扩散
载体
无（被动）
机体能量
不需要
膜变形
无
膜孔扩散
促进扩散 主动转运 胞饮作用 吞噬作用
无（被动）
有（主动） 有（主动） 无（主动） 无（主动）
不需要
不需要 需要 需要 需要
无
无 无 有 有
胃肠道的结构与功能
P24
胃肠道生理和药物吸收P25
人体胃肠道解剖图P24
小肠表面积增加机制及推测值P26
影响药物吸收的生理因素P27 一、消化系统因素P27
胃的排空及排空速率、食物的性质及组成与胆汁分泌、 肠道的蠕动、肠道细菌的作用等；
二、循环系统因素P30
血流与“漏槽状态”、肝脏的“首过效应”、淋巴系统 转运及吞噬作用；
•操作简单，快速，可测定药物在不同肠段的吸收差异。
缺 点：
•缺乏“漏槽效应”，不能保留肠囊组织活性。
口服药物吸收的研究方法与技术
四、在体动物实验
在体肠灌流法P70
该法在各种药物肠道吸收模型中最接近体内真实吸收状态的； 优 点：
1. 保证了组织和器官的完整，确保吸收过程的“漏槽效应”； 2. 借助肠插管技术，可推广的大动物，甚至人的实验。 缺 点： 1. 药物必须为溶解状态，缺乏制剂崩解、溶出过程； 2. 动物个体差异大，需要大样本才能减小误差；
提高Ⅱ型药物生物利用度的方法：
1. 制成可溶性的盐类、包合物；
2. 加入表面活性剂、增加药物表面积； 3. 增加药物在胃肠道内的滞留时间。
口服药物吸收与制剂设计
基于BCS的制剂设计
Ⅲ型药物P55
•溶解度较好，但渗透率较低，生物膜是药物吸收的屏障，药 物的跨膜转运是吸收的限速过程 。如青霉素、四环素等。
P19
☆药物转运机制
膜动转运 membrane mobile transport
膜动转运的特点 胞饮作用 pinocytosis
①细胞膜的形态发生改变； 被摄取的药物为液体或溶解； ②整个过程包括入胞作用和出胞作用； 吞噬作用 phagocytosis ③对一般药物吸收意义不大，仅对蛋白质、多肽、 被摄取的药物为固体微粒或大分子物质； 脂溶性维生素、三酰甘油及重金属等有作用。
•阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左 旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。
提高药物在胃肠道中稳定性的方法
制成衍生物或前体药物 º 青霉素→氨苄青霉素；红霉素→红霉素丙酸酯；
制剂包衣技术 º 肠溶包衣技术。
剂型因素对药物吸收的影响P39
口服药物吸收与制剂设计
生物药剂学分类系统P47
生物膜的结构和性质
性 质P14
• 1. 膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具
有流动性。
• 2.膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类
物质分布不对称。
• 3.膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些药
物能顺利通过，另一些药物则不能通过。
药物的膜转运与胃肠道吸收
膜转运途径P15
细胞旁路通道转运 细胞通道转运
Ⅰ型药物
•溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改 善其溶解度对药物的吸收影响不大 。如葡萄糖、麻黄碱等。 只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生 物利用度问题，易制成口服制剂 ； 延长药物在胃肠道内的滞留时间、减少药物在胃肠道 中的代谢或降解，可进一步提高药物的生物利用度 ；
口服给药的胃肠道吸收是药物产生药效的 前提和基础。
药物的膜转运与胃肠道吸收
生物膜的结构和性质
结 构P13
1935年，Danielli与Davson提出的细胞膜的经典模型。
细胞膜是由脂质双分子构成的，在膜内及两侧存在许多特 殊的载体和酶促系统。
上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图
药物的膜转运与胃肠道吸收
☆药物转运机制
载体媒介转运
药物溢出泵 drug efflux transport •以P-糖蛋白（P-gp）为代表。
可能量依赖性的将吸收进入细胞内的药物泵出到细胞外； 结果：导致药物透膜吸收↓，血药浓度↓； 当抑制P-gp表达时，可促进药物的吸收，提 高药物的生物利用度； 常见的P-gp抑制剂：维拉帕米、地塞米松、 环丙沙星、紫杉醇等。
☆药物转运机制
载体媒介转运 carrier-mediated transport
药物借助生物膜上的载体蛋白作用而吸收的过程； 载体媒介转运的特点diffusion 促进扩散 facilitated
①需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性； 在载体帮助下，药物由高浓度→低浓度转运（不需能量）； ②转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物 主动转运 active transport 浓度较高时，转运可出现饱和现象； ③结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结 在载体帮助下，药物由低浓度→高浓度转运（需要能量）； 合位点，影响药物的转运和吸收； ④有结构特异性和部位特异性。
P18
通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内 释放到细胞外的转运过程。
药物转运器 在载体介质转运中，
各 •将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器 组 织 （Transporters）； 及 •将转运器中单个的转运蛋白称为转运体（Transporter）. 器 官 主 内流转运器 Drug influx transporters 要 的 转 将药物转运进入细胞，增加细胞内药物的浓度； 转 运 运 器 器 外排转运器 Drug eflux transporters 分 布 将药物逆向泵出细胞，降低药物在细胞内的浓度。 图
因此，药物在胃肠 道中的溶出速率直 接影响药物的起效 时间、药效强度和 作用持续时间。
Noyes-Whitney方程 P35
影响药物吸收的物理化学因素
药物在胃肠道中的稳定性P39
1.胃肠道pH值对药物的影响
•硝酸甘油片和戊四硝酯，口服后，水解失效，疗效很低；
2.胃肠道菌群（酶）对药物的降解作用
P19
药物转运器
药物内流转运器
3.葡萄糖转运器P20
主要作用为被消化的碳水化合物在小肠转运进入体内。 葡 萄 糖 转 运 器
钠离子依赖的继发性主 动转运器SGLT
非钠离子依赖的促进扩 散转运器GLUT
药物转运器
药物外排转运器
2.多药耐药相关蛋白 P23
临床在研究抗肿瘤药物（如多柔比星、紫杉醇、长春碱 等）时，发现机体的外排作用会导致肿瘤细胞内药量减 少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度降低，这种现象称 之为“多药耐药”（Muldrug resistance， MDR）； 将参与外排作用的蛋白称为“多药耐药相关蛋白” （Muldrug resistance protein，MRP）。 迄今为止发现至少有9种MRP，其中MRP2研究最多; MRP2能外排多种化疗药物，且在肿瘤细胞中高度表达， 因此也被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的原因之一。
扫描电镜 透射电镜
Caco-2细胞分化出的紧密连接和微绒毛的结构
口服药物吸收的研究方法与技术
三、体外吸收实验
外翻肠囊法P68
由Wilson在1952年首次采用；
将动物的一定长度的小肠臵于特 制的装臵中，通过测定药物透过 肠黏膜的速度和程度，定量描述 药物透膜性；
外翻肠囊法装臵示意图P69
优 点：
治疗窗窄的药物，应控制其释放速度。
口服药物吸收与制剂设计
基于BCS的制剂设计
Ⅱ型药物P52
•溶解度较低，但渗透率大，药物的溶出是吸收的限速过程 。 如布洛芬、红霉素等。
如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较 小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；
若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题， 仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。
可能存在主动转运和特殊转运过程。
提高Ⅲ型药物生物利用度的方法：
1. 制成前体药物，增加脂溶性，提高跨膜性能； 2. 制成微粒给药系统或增加药物在胃肠道中的滞留时间； 3. 加入透膜吸收促进剂或抑制药物的代谢和外排。
口服药物吸收与制剂设计
基于BCS的制剂设计
Ⅳ型药物P57
•溶解度和渗透率均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药 物透膜吸收的主要因素，主动转运和P-gp药泵机制可能也是 影响因素之一 。如两性霉素B、甲氨蝶呤等。 对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途径给药； 适当改善药物的溶解度和（或）透膜性，在一定程度 上也能提高药物的吸收。
三、疾病因素P32
胃酸分泌失调、腹泻或便秘、器官组织的切除（如胆囊 摘除）、肝脏疾病等.
影响药物吸收的物理化学因素
解离度P33
构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。 通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子 型不易透过，难以吸收。
Hendreson - Hasselbalch 方程式 弱酸性药物虽然在胃中未解离型药物浓度高，但胃粘 膜吸收面积小，药物吸收量少； •弱酸性药物 未解离型药物浓度 弱碱性药物随着小肠从上至下pH逐渐↑，吸收量↑ ； •弱碱性药物 解离型药物浓度 解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可通过生物膜 含水小孔通道吸收。 尽管含水小孔通道吸收作用不强，但是离子型药物吸 收的重要途径。