第二章 口服药物的吸收资料
《生物药剂学》课件——第二章-口服药物的吸收
(三) 定位释药制剂
将口服药物直接输送到某一特定消化道 部位释放的制剂称为口服定位给药系统。 目的： 1）避免药物在胃肠生理环境下灭活； 2）避免缓控释制剂吸收不完全； 3）为了治疗胃肠道局部疾病。
46
1、口服胃滞留制剂
使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长， 与胃粘膜接触面积增大，提高药效。
药物
水中的 溶解度 ( g/ml)
洋地黄毒甙元 洋地黄毒甙 雌三醇 灰黄霉素 硝基安定 苯巴比妥
10 17 29 15 43 1400
在 0.05mol/L 环糊精溶液中的溶解度
(
-CD G- -CD g/m-l)CD
G- -CD
260
330
730
4400
100
100
1300
5800
32
30
710
2600
16
16
21
19
61
60
120
130
1900 1900
4500
4500
G-α-CD, G-β-CD：葡萄糖基环糊精
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四、制备工艺对药物吸收的影响
(一) 混合与制粒
1、混合
不同混合方法产生不同的分散表面积，从 而影响难溶性药物的溶出速率。 例：华法林-乳糖，溶剂分散法>直接混合
2、制粒
不同制粒方法所得颗粒的大小、硬度等均不 同，致使药物的崩解存在较大差异。
①降低粘液粘度和弹性； ②提高膜的流动性； ③膜成分的溶解作用； ④与膜蛋白相互作用。
促进药物细胞旁路转运机制：
①增加细胞旁路的水吸收； ②扩展细胞间隙，增加通透性。 ③破坏细胞内外的Ca2+平衡
39
生物药剂学 第二章 口服药物吸收
第二章口服药物的吸收Oral Drug Absorption临床药学教研室张丽锋生物膜的结构与性质药物在胃肠道的转运机制 影响药物吸收的生理因素 影响药物吸收的药物因素第一节药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membrane transport）药物吸收必须通过生物膜一、生物膜的结构与性质1935年Danielli Davson经典模型classical model 脂质双分子层1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluid mosaic model不对称性、流动性1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellular pathway）脂质途径和借助载体转运细胞旁路转运（paracellular pathway）微孔途径二、药物转运机制被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用（一）、被动转运（passive transport )单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks d C/d t =－ＤＡk （C GI -C ）/h =KC GI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8 nm 微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过C GI C（二）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）主动转运(active transport) ：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。
特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。
转运物质：内源性物质米氏方程：-d C/d t = V m C/(K m+ C)转运速度被动转运载体媒介转运浓度促进扩散（易化扩散，facilitated diffusion）在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。
第二章口服药物的吸收
• 黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造 成的，有利于药物的充分吸收 --肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响
（四）食物的影响
• 延缓或减少药物的吸收 -固体制剂崩解、溶出↓，扩散↓, -药物溶解度↓等 -胃排空↓ • 促进药物的吸收 -胆汁分泌↑：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收； -胃排空↓：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药物可因
dC/dt = rate of diffusion（扩散速度） D = diffusion coefficient（扩散系数） K = partition coefficient（分配系数） A = surface area of membrane（膜的表面 积） h = membrane thickness（膜的厚度） CGI- CP = difference between the conc. of drug in the gastrointestinal tract and in the plasma （药物在胃肠道与血液之间的差异）
膜上的蛋白质，具有生理 功能，根据其在脂质双分子 层的不同位置可分为： 外在性蛋白，如ATP酶、 己糖激酶等 内在性蛋白,如细胞色素C 、药物的受体、特异性载体 等
膜的性质
✓ 选择性的屏障，生命 所需要的物质如，氨 基酸、糖类、脂肪酸 等易通过
细胞膜的分子间及蛋白质 的分子内存在细微含水孔 道
• 小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2~3ｍ，直径约 4mm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁 和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。
• 小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁(kerckring)，并拥有大量指 状突起的绒毛(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长 度约0.5~1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋 巴管，是物质吸收的主要部位 。
第二章--口服药物的吸收知识讲解
膜动转运 （membrane mobile transport)
• 是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内 或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
出胞作用：胰岛素的分泌 入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、
甘油三酸酯等大分子物质
胞饮（pinocytosis) : 药物为溶解物或液体 吞噬 (phagocytosis)：大分子或颗粒状物
循环
Intestinal Absorption
Apical
Paracellular Transcellular Metabolism Diffusion Diffusion A B
Efflux Transport
C A
D
Basolateral
二、药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
药 被动转运 ：单纯扩散、膜孔转运 物 转 载体媒介转运：促进扩散、主动转运 运 机 膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用 制
• 膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、 脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。
▪ 1975年，Wallach
---晶格镶嵌模型
脂质运动呈小片的点状分布→解释了稳定性 在流动Βιβλιοθήκη 嵌模型的基础上，解释了膜的流动性和完
整性特征，进一步强调：生物膜中流动性脂质的 可逆性变化（液晶态 晶态）。这种变化区域呈 点状分布在膜上。相变表现为膜脂分子的一种协 同效益，即几十个以上的脂分子同时相变。
胞吐 胞吞
三、药物转运器
• 具有特定功能的一类转运蛋白 • 类型：
药物内流转运器：核苷类、氨基酸、葡萄糖、 肽类、维生素 药物外排转运器：P-糖蛋白、多药耐药相关 蛋白、乳腺癌耐药蛋白
第二章第二节口服药物的吸收教材
第二节影响药物吸收的生理因素消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。
口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。
一、消化系统因素人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。
消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。
(一)胃肠液的成分与性质正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。
由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。
疾病、进食或药物可影响胃液的pH。
主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。
因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。
小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。
小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。
胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。
胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。
胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。
在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。
[医学]第二章 口服药物的吸收
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（一）生物膜的结构——液态镶嵌模型
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构——晶格镶嵌模型
液态镶嵌模型不能说明具有流动性的膜质在变化 过程中如何保持膜的相对完整性和稳定性
晶格镶嵌模型：具有流动性的脂质呈小片的点状分 布，流动性仅是局部的
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）生物膜性质
糖类在膜上的分布全部 都处于细胞膜的外侧
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）生物膜性质
3.膜结构的半透性
脂溶性药物易通过 小分子水溶性药物经含水小孔吸收 蛋白质可与药物可逆结合，作为载体
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（三）膜转运途径
1.细胞通道转运
药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞被吸收 是多数药物吸收的主要途径
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）载体媒介转运
2.主动转运
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（三）膜动转运
细胞外（出胞）的过 程。
入胞作用对蛋白质和多肽类 药物的吸收非常重要
可分为胞饮和吞噬两种方式
出胞
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
影响因素 胃内容物体积增加
脂肪类食物 碳水化合物 抗胆碱药
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构
膜脂(lipid) 磷脂
糖脂 胆固醇
蛋白质：分为内在蛋白 与外周蛋白 糖类：大多与膜蛋白结 合，少数与膜脂结合
磷脂结构式
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
（一）生物膜的结构——经典模型
脂质双分子层 两个脂质分子尾尾相连形成对称的膜结构，中 间形成疏水区 膜蛋白分布在脂质层的两侧 膜上分布有许多带电荷 的小孔，水分能自由通过
第二章 第六节口服药物的吸收
第六节口服药物吸收的评价方法口服药物吸收评价主要通过药物渗透性进行。
药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其它能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。
人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。
利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度。
其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验；体外表皮单细胞培养通透性实验等。
对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。
如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性[18]。
一、体外法1．离体肠段本法是将动物肠道的一部分摘除，将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。
扩散池常用Ussing Chamber体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95％O2～5％CO2。
该模型常用于考察促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选。
灌流的小肠段可以用于研究药物吸收和代谢的各个阶段，不受一些生理因素例如胃肠道的排空、小肠表面积等因素的影响，相比整体动物而言有一定优势。
但离体状态下进行的实验完全停止血供，故与实际生理条件不同，导致用这种方法所得到的药物吸收速度通常要比实际吸收速度慢，并且灌流小肠段的存活率也是有限的。
该技术仅限于从黏膜层取样，并假设药物的消除量等于药物的吸收量。
该法不适合用于新药筛选。
2.离体肠外翻囊技术离体肠段很难长时间存活，因为组织需要充氧，为了解决这个问题，科学家们将小肠翻转并接扎成囊，囊内外都充满了氧饱和的缓冲液，从而解决了这个问题。
外翻肠囊法是一种较经典的方法，将动物的一定长度的小肠置于特制的装置中，通过测试药物透过肠黏膜的速度和程度，定量描述药物透膜性。
实验时必须注意组织的功能或形态不要发生改变。
第二章 口服药物的吸收
性小分子药物的主要吸
收途径。膜孔内含有带 正电荷的蛋白质或吸附
有阳离子，有利于阴离
子通过。
第一节
药物的膜转运与胃肠道吸收
（二）载体媒介转运
1.促进扩散
某些物质在细胞膜载体的帮 助下，由膜高浓度向低浓度 扩散的过程 具有结构特异和饱和现象 促进扩散比单纯扩散速度快 得多
2.主动转运
借助载体或酶促系统，药 物从膜低浓度向高浓度转 运。 是人体重要的物质转运方 式，一些必需物质如氨基 酸、单糖、水溶性维生素 及一些弱电解质的离子型 以此机制转运
第二章 口服药物的吸收
第二章 口服药物的吸收
目的与要求
掌握：1.影响药物消化道吸收的生理因素
2.影响药物消化道吸收的药物因素 3.影响药物消化道吸收的制剂因素
4.药物的跨膜转运机制
5.促进药物吸收的方法 熟悉：1.胃肠道的结构、功能及药物的吸收过程 2.口服药物制剂产生不同药效、毒副反应及其作用快慢的原因 了解：1.生物膜的结构 2.运用消化道药物吸收特性，设计和开发新药的可能性
药物与白蛋白结合的亲和力下降，使得弱酸药物，如青霉素 类、两性霉素B、头孢曲松、头孢唑啉、氯霉素、吲哚美辛、 苯妥英钠、水杨酸盐、磺胺药、氨茶碱、硫喷妥钠、甲状腺 素、华法林等的血浆结合明显减少。 肾功能衰竭时对弱碱性及中性药物结合的影响较大。一些药 物如西咪替丁、可乐定、芬太尼、利多卡因、吗啡、奎尼丁 的血浆结合增大；而洋地黄毒苷、氢化可的松、强的松龙、 氨苯蝶啶及依托咪酯的血浆结合则减少；氯丙嗪、氯硝西泮、 普萘洛尔、维拉帕米及甲氧氯普胺的血浆结合不改变。
↓
↓ ↑
身体位置
站<卧；左侧<右侧
第二节
影响药物吸收的生理因素
口服药物的吸收.
2019/7/6
11
被动转运与载体媒介转运速率示意图
2019/7/6
12
载体： 离子泵： Na-K-ATP Ca2+泵 I2泵
药物外排泵”（drug exflux pump），P-糖 蛋白（P-glycoprotein）:
可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。
2019/7/6
13
（三）膜动转运
物可因食物减慢胃空速率而增加吸收； -血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大； -抑制p-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸
收总量增加3~6倍以上。
2019/7/6
27
（五）胃肠道代谢作用的影响
• 消化道黏膜内存在着 多种消化酶和肠道菌 丛产生的酶
• 肠道代谢可在肠腔进 行，也可在肠壁发生， 既可在细胞内产生， 也可在细胞外进行。
• 胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率（gastric emptying rate）来描述。由于小肠表面积大，大 多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快， 到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收， 产生药效时间也加快。
• 胃排空按照一级速率过程进行，服从下式：
lgVt＝lgV0－Kem·t / 2.303
• 胃排空速率与胃内容物体积成正比
2019/7/6
24
影响胃空速率的因素：
• ①食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体； • ②胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃
空速率较大； • ③食物的组成：糖类>蛋白质>脂肪； • ④药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、
流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白
第二章 第二节口服药物的吸收
第二节影响药物吸收的生理因素消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。
口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。
一、消化系统因素人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。
消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。
(一)胃肠液的成分与性质正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。
由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。
疾病、进食或药物可影响胃液的pH。
主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。
因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。
小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。
小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。
胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。
胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。
胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。
在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。
口服药物的吸收-文档资料
2021/4/6
14
吸收部位药物浓度与主动及 被动吸收速率之间关系
2021/4/6
15
在哺乳动物的细胞膜上普遍存在的离子泵，如钠-钾泵也称 Na＋-K＋-ATP酶。
• 其他生物泵：钙泵(也称 Ca２＋-ATP酶)，转运I的碘泵，转运H+的质子 泵等
单糖、氨基酸、水溶性维生素、K+、Na+、有机弱酸、 弱碱等离子型采用主动转运。
伪足
吞噬
2021/4/6
胞饮
受体介导的入胞作用
19
出胞是指细胞内大分子物质以分泌囊泡的形式排出细 胞的过程。出胞主要见于细胞分泌活动，如内分泌细胞分 泌激素、外分泌腺分泌酶原颗粒、轴突末梢释放神经递质
分泌物
2021/4/6
刺激信号： 激素、神 经递质
调节因子
20
药物通过生物膜的转运方式
转运机制 转运载体 机体能量 浓度梯度 转运物质
• 膜结构与性质（熟悉） • 药物的细胞膜转运机制（掌握） • 胃肠道的结构与功能（熟悉）
2021/4/6
3
重要概念
膜转运：物质通过生物膜的现象，药物的体内过
程伴随着药物的膜转运
口服吸收：药物经口服给药，通过胃肠道粘膜、
肝脏而进入体循环的过程。
吸收是药物产生疗效的基础。
2021/4/6
4
一、生物膜的结构与性质
2021/4/6
16
（三）膜动转运(pinocytosis)
膜蛋白可以介导水溶性小分子通过细胞膜，但它却不能转 运大分子，如蛋白质、多聚核苷酸等。这些大分子物质乃至 物质团块需要借助于细胞膜的“运动”，以出胞或入胞的方 式完成跨膜转运。
1 概念：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞 内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
第二章 口服药物的吸收(第四版)
（三）膜动转运
入胞作用
粘附—凹陷—断裂—修复
包 括
形成药物吸收，对多肽、蛋白类药 物的吸收非常重要，一些大分子物 质可通过此途径转运吸收，如：蛋 白质、多肽、脂溶性维生素、三酰 甘油，但对一般药物吸收意义不大
出胞作用：如胰腺细胞分泌胰岛素的过程。
生物药剂学与药物动力学
出胞、入胞过程示意图
生物药剂学与药物动力学
生物药剂学与药物动力学
1、单纯扩散： 属于一级速率过程，服从Ficks扩散定律：
dC/dt=-DAk(CGI-C)/h
当药物口服后，胃肠道中药物浓度大于血中浓度，
设 P= DAk/h
则，上式可简化为：
dC/dt=PCGI
生物药剂学与药物动力学
2、膜孔转运（pore transport）：药物通过含水小孔转运 的过程，是被动转运的另一种形式。
膜动转运分两种方式：
胞饮：摄取的物质为溶解物或液体。 吞噬：摄取的物质为大分子或颗粒状物。
生物药剂学与药物动力学
三、药物转运器
（一）药物内流转运器 1.核苷转运器：介导核苷类药物，如抗肿瘤和抗病毒药物。 非Na依赖的平衡转运器 Na依赖的集中转运器 2.肽类转运器：将药物及其他相关物质向细胞内转运的摄取性载体。 3.葡萄糖转运器：消化后的碳水化合物的最终产物 钠离子依赖的继发性主动转运器 非钠离子依赖的促进扩散转运器 4.其他转运器 有机阴离子转运器 有机阳离子转运器 氨基酸转运器 维生素转运器 胆酸转运器
掌握影响药物在胃肠道吸收的生理因素、药物因素
及制剂因素
生物药剂学与药物动力学
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
生物药剂学与药物动力学
第2章口服药物的吸收
崩解
溶出
溶于吸 收部位
胃肠粘膜
体循环
体液
溶出 透膜
解离度 脂溶性 溶出速度 稳定性
3
Part 2 The factors of impact on drug absorption from dosage form
(一）药物的理化性质 1.药物的解离度 2.药物的脂溶性 3.药物的溶出 4.药物的稳定性
结果判断：
f2在50-100之间，表明两制剂的溶出度相似或相同。
利用f2的条件见教材P63
51
二、 生物膜转运器细胞模型（自学）
三、体外吸收实验 1、组织流动室法 ： 2、外翻肠囊法 3、外翻环法
52
外翻肠囊法
应用： 定量描述药物的透膜性
特点： 操作简单，可测定不同肠段的吸收差异， 尤适用于难溶性药物检测， 操作时间较短（不超过2h)。
23
想一想
透膜
解离状态 分子量 脂溶性 不流动水层 外排转运器 （P-糖蛋白）
溶出
溶解度 粒径 多晶型 溶剂化物
24
利用药物理化性质提高药物消化道吸收方法： １、改变结构：提高脂溶性 提高溶解度 ２、增加表面积：减小粒径 ３、改变晶型 ４、成盐 ５、制成衍生物或前体药 ６、其它：包衣、与酶抑制剂合用等
有效渗透率
药物的滞 留时间
An
peff R
Tsi
Tsi Tabs
意义： 肠道半径
药物的吸收时 间
反映药物在胃肠道渗透性高低
An值大表明药物渗透性高
28
药物吸收分数与吸收数的关系
药物的溶出和剂量不限制吸收时
F1e2An
An=1.15 F≈90% An<1.15 F<90% An>1.15 F>90%
第二章第五节口服药物的吸收
第⼆章第五节⼝服药物的吸收第五节⼝服药物吸收与制剂设计⼀、⽣物药剂学分类系统概述（⼀）⽣物药剂学分类系统⽣物药剂学分类系统（biopharmaceutical classification system，BCS）是药物研发过程的⼀个⼯具，它依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四⼤类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。
⽣物药剂学分类系统的概念⾃从1995年被提出后，⼈们对其有效性和适⽤性进⾏了⼴泛⽽深⼊的研究，经过⼗多年的发展，现已成为世界药品管理中⼀个越来越重要的⼯具。
美国FDA在2000年8⽉颁布了《依据⽣物药剂学分类系统对⼝服速释型固体给药制剂采⽤免做⼈体⽣物利⽤度和⽣物等效性实验》的指导原则。
欧洲药品审评机构在2001年也将BCS写进简明新药申请中的⽣物利⽤度/⽣物等效性（F/BE）研究指导原则[16]。
1.分类依据⽣物药剂学分类系统根据药物的溶解度和膜通透性将药物分成溶解⼤渗透性好、溶解度⼩渗透性好、溶解度⼤渗透性差和溶解度⼩渗透性差四类。
通过BCS 试验对制剂中药物的释放和吸收过程的影响研究，可指导剂型的设计，评价上市后产品，使制剂达到最⼤⽣物利⽤度及良好的质量保证，从⽽降低研发和⽣产的风险（表2- 10）。
表2-10 药物的BCS分类与体内外相关性预测类型溶解度渗透性体内外相关性预测Ⅰ⾼⾼药物胃排空速度⽐溶出速度快，存在体内外相关性，反之则⽆Ⅱ低⾼如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性Ⅲ⾼低透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性Ⅳ低低溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性根据BCS对世界卫⽣组织（WHO）基本药物⽬录中的130种⼝服药物进⾏分类，其中分类已明确的61种药物中，有21种属于I 型（即⾼溶解性，⾼通透性），10种属于Ⅱ型（低溶解性，⾼通透性），24种属于Ⅲ型（⾼溶解性，低通透性），6种属于Ⅳ型（低溶解性，低通透性）。
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本章要求: • 掌握药物通过生物膜的转运机制； • 掌握影响药物胃肠道吸收的因素； • 熟悉生物膜和胃肠道的结构和功能； • 熟悉提高口服药物吸收的制剂设计方法。
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
一、生物膜的结构与性质
➢ 生物膜的组成：膜脂、蛋白质、少量糖类 膜脂:磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、 糖脂、胆固醇 糖类大多与膜蛋白结合--- 糖蛋白（信息识别）； 少数与膜脂结合 --- 糖脂
➢ 生物膜性质
膜的流动性 流动性的大小与磷脂分子中脂肪酸链的长短 及不饱和程度密切相关.链越短,不饱和程度 越高,流动性越大.
膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。
膜结构的半透性
➢ 膜转运途径
• 细胞通道转运 药物借助其脂溶性或载体透过细胞而被 吸收
• 细胞旁路通道转运 水溶性小分子药物经过细胞间微孔进入体
药物类型： 一些非脂溶性物质或亲水性物质（季铵 盐类、氨基酸、单糖）
载体类型：离子载体、通道蛋白
2. 主动转运（ active transport）
特征： - 逆浓度梯度转运； - 需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代
谢产生的ATP提供； - 需要载体参与，载体物质通常与药物有高度
的选择性； - 存在饱和现象和竞争抑制现象； - 存在结构、部位特异性（VB2，VB12); - 受代谢抑制剂的影响。
这一模型缺少必要的细节，是对膜结构的一 个较粗浅的认识。
▪ 1972年，Singer &Nicolson --- 生物膜液态镶嵌模型
• 主要特点：
• 强调了膜结构的不对称性和不均匀性。将 膜蛋白分为外在蛋白和内在蛋白，并且指 出蛋白质在脂双层中的分布是不对称和不 均匀的。
• 强调了膜结构的流动性。认为膜的结构成 分不是静止的，而是动态的，生物膜是流 动的脂质双分子层与镶嵌着的球蛋白按二 维排列组成。
下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程。
2．主动转运 （active transport）
借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向 高浓度侧的转运称为主动转运。
1.促进扩散（facilitated diffusion）
特征：
• 高浓度向低浓度区扩散，不耗能； • 促进扩散比单纯扩散转运速度快； • 需要载体参与，存在饱和现象和竞争抑制现象； • 存在结构、部位特异性。
循环
Intestinal Absorption
Apical
Paracellular Transcellular Metabolism Diffusion Diffusion A B
Efflux Transport
C A
D
Basolateral
二、药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
药 被动转运 ：单纯扩散、膜孔转运 物 转 载体媒介转运：促进扩散、主动转运 运 机 膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用 制
3）晶格镶嵌模型 1975年由Wallach提出晶格镶 嵌模型
▪ 1935年 , Danielli & Davson
--- 经典模型 （脂质双分子层结构） 细胞膜是由双层脂质分子及内外表面附着的 蛋白质所构成的。双层脂质分子的非极性端 相对，极性端向着膜的内外表面，在内外表 面各有一层蛋白质。
脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载源自和酶胞吐 胞吞三、药物转运器
• 具有特定功能的一类转运蛋白 • 类型：
载体媒介转运速率符合米氏动力学方程 dC/dt=P CGI
dC Vm C dt Km C
被动转运与载体媒介转运速率示意图
主动转运类型 ATP驱动泵： 离子泵 ：Na+、K+-泵、Ca2+泵、I2泵 药物类型：一些机体所必须的物质（单糖、氨
基酸、K+、Na+ 、I+、水溶性维生素）
协同转运：一种物质的依赖第二种物质的电化 学梯度所贮存的能量同时或后继进行主动转 运。（同向协同、反向协同）
Na+梯度同向转运系统---糖类、氨基酸
膜动转运 （membrane mobile transport)
• 是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内 或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
出胞作用：胰岛素的分泌 入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、
甘油三酸酯等大分子物质
胞饮（pinocytosis) : 药物为溶解物或液体 吞噬 (phagocytosis)：大分子或颗粒状物
• 膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、 脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。
▪ 1975年，Wallach
---晶格镶嵌模型
脂质运动呈小片的点状分布→解释了稳定性 在流动镶嵌模型的基础上，解释了膜的流动性和完
整性特征，进一步强调：生物膜中流动性脂质的 可逆性变化（液晶态 晶态）。这种变化区域呈 点状分布在膜上。相变表现为膜脂分子的一种协 同效益，即几十个以上的脂分子同时相变。
➢ 生物膜的功能： 物质转运、能量转换、信息传递 细胞识别、细胞表面受体功能调节
➢ 生物膜的结构：
1）经典模型 1935年由Danielli与Davson提出 细胞膜经典模型（classical model）
2）液态镶嵌模型 1972年由Singer和Nicolson提 出生物膜液态镶嵌模型 （fluid mosaic model）
药物类型：有机弱酸、弱碱药物
2. 膜孔转运 （0.4 ~ 0.8nm 含水微孔)
药物类型：水溶性小分子药物
载体媒介转运
(carrier-mediated transport)
• 定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过 生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运
1．促进扩散（facilitated diffusion） 又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助
被动转运（ passive transport ）
★ 特征： • 高浓度区 生物膜 低浓度区； • 不需要载体；不消耗能量; • 膜对通过的物质无特殊选择性，即无
饱和现象和竞争抑制现象，一般也无 部位特异性; • 扩散过程与细胞代谢无关.
1. 单纯扩散
一级速度过程，服从Ficks扩散定律： dC/dt= -DAk(CGI-C)/h 药物口服后， CGI>> C，则 dC/dt=P CGI （P为透过系数）