工艺指南-混合均匀度分析

工业指南

ANDA混合含量均匀度分析

草案指南---1999年

1.简介

这个指南为ANDA的申请的测定含量均匀度和中间的接受标准提供了参考。这个指南提供了什么时候需要测定含量均匀度和怎样测定含量均匀度。这个建议使用与ANDA 的原始申请和补充申请的处方研究和工艺变更。

FDA法规规定对于成品的文件要求有中间控制。CDER对CMC工业指南说明在生产的不同阶段分析的控制应该描述。如果可行，应该包括中间控制的适当的标准和适当的数据支持，不应该局限于代表批的批记录。中间控制检测含量均匀度可以保证活性成分可以和其他的辅料进行完全的混合均匀。中间检测需要检测含量均匀度的要求在部分。这个指南的建议主要在以下几方面：

根据活性成分的规格和其在总剂型中的中剂量百分比。一些剂型需要检测含量均匀度。

取样量和取样程序

含量均匀度分析的接受标准

FDA试图对产品的含量均匀度的产品质量研究提供支持。如果有新的研究结果，这个文件应该更新

2.范围

USP药典要求测定含量均匀度的需要测定含量均匀度，USp要求对于

主要含量小于50mg 或占总重的80%的剂型测定含量均匀度。对生物等效批，测试和商业生产批建议测定含量均匀度

含量均匀度和均一性可以应用到所有的剂型，但是USP要求的测定的建议测定，这些剂型包括

包衣片，不是薄膜衣片

透皮给药系统

软胶囊或单一容器的混悬液

加压给药的吸入剂

栓剂

如果活性成分的含量大于50mg 或大于50% ，那么含量均匀度的测量就不必要了。对于复杂的剂型，例如改良释放的剂型或胶囊，或复杂的过程（例如多步制粒工艺），申请者应该和相关的检查人员进行适当的关于混合均匀度问题进行讨论。

在CGMP的要求，申请者应该对所有的产品的每个商业批进行测试。来监测产量和验证工艺步骤从而可以保证混合的完全程度来保证均一性和一致性。如果要求去除BUA的检测的补充应该包括足够的数据证明符合CGMP的要求且是合理的。

3.取样量和程序

建议的混合物料的取样量不对于三倍的单独量的检验量。如果公司通过采集1-3倍的样品量，并证明小量给出的混合均匀度的低数据可能是由于取样引起的，可以考虑取大量的样（一般不多余10倍的量）。特殊的大量取样应说明。一般情况下参考文献不不足够的。

混合均匀度的取样可以从桶中或干混机中取样。对于多于一个桶或干混机的，对于生物等效性和实验批鼓励从每个干混机和桶中取样。批量和取样的数量（一般6-10），取样的位置和混合均匀度或均一性的中间控制。混合效率的不同应该联系设备的种类考虑来决定取样位置。

对于制剂中活性物料建议测定混合均匀度。混合均匀度的目的是为了评价混合的均匀度和均一性，不同取样点的样品采集是不合适的。测试样品的量应该和测定量等同。

如果对于多剂量的药物的取样，一般采用最低剂量的测定量，对于不同规格的药品，不同的混合，一般建议每个剂量都进行BUA。

4.接受标准和分析方法

生物等效批，测试批，和商业批的生产批记录，这些记录中建议包括混合均匀度的测定结果和接受标准，可以在ANDA的申请部分的中间控制部分分别描述测定混合均匀度的方法。

接受标准为90-110，相对标准偏差不大于% 。这就允许在混合的时候主药的损失，在随后的步骤中也可以保证符合USP对于含量均匀度的标准。BUA的结果应该在报告中体现，检测结果，均值和计算的RSD。