英国肝素应用和监控指南

肝素的代谢—与蛋白结合
➢ 体内肝素与多种蛋白质结合后，抗凝活性降低，其 中最重要的是血小板因子4(PF4)和鱼精蛋白
➢ PF4或鱼精蛋白对于低于18多糖链的肝素中和作用 很小， MW较小的肝素与这些蛋白的亲和力低
➢ 各种LMWH都有一部分可能不被中和，用PF4或鱼 精蛋白中和LMWH需要比中和UFH更高的浓度
➢ 动物实验认为鱼精蛋白可以抵消LMWH引起的出血
肝素的清除机制
➢ UFH清除机制 ✓ 饱和机制：经与内皮细胞结合后由网状内皮系统清除 ✓ 不饱和机制：部分由肾脏排出 ✓ 两种机制对UFH都很重要
➢ LMWH主要经肾脏清除 ➢ 没有证据说明UFH或LMWH能通过胎盘
肝素药代动力学—半衰期
➢ UFH半衰期比LMWH短，皮下注射的生物利用 度不到50%
对肾衰患者要慎重使用肝素
➢ LMWH主要经肾脏清除，用在肾衰病人要慎重 ➢ 如果肌酐清除率低于30ml/min，可以选用UFH；同
时用APTT监控 ➢ LMWH用于血栓预防或治疗，有药物累积的危险，
应减少剂量并严密观察出血是否增加。可用抗Xa测 定监控，但这种监控方法有局限性
HIT的诊断和处理
➢ HIT是一种威胁生命的并发症， 一定要监控血小板计数，否则会 有致命后果
▪ 肝素类药物禁忌症 ▪ 副反应 ▪ 如何监控
肝素的禁忌症
1. 未经治疗的血友病和其他出血性疾病 2. 血小板<60×109/L的血小板减少症 3. 有HIT病史者 4. 肝素过敏症 5. 消化性溃疡 6. 新近的脑出血 7. 严重高血压 8. 严重肝脏疾病 9. 食道静脉曲张 10.大的创伤以及新近做神经外科手术和眼部手术 11.治疗量的肝素不能用于脊柱和硬膜外的麻醉的病人 12.亭扎肝素含有亚硫酸盐，会使严重肾衰的病情加重
➢ LMWH静脉注射的半衰期以抗Xa活性算约2h， 以抗IIa活性算约80 min
➢ LMWH皮下注射LMWH的半衰期以抗Xa活性算 约4 h，生物利用度有90-100%
UFH and LMWH
分子量 来源 蛋白结合率 半衰期（静脉） 半衰期（皮下） 皮下注射生物利用度 PF4 鱼精蛋白 清除
UFH 13－18KD 猪或牛粘膜
倾向于使用低分子量肝素(LMWH)
低分子肝素的化学性质
➢ LMWH是由UFH解聚产生，LMWH比UFH均一性好， 60-80%的多糖分子量在2,000-8,000 D之间
➢ LMWH仍为分子量大小不同的混合物，其生物学特性
主要由分子量分布决定，而非平均分子量决定
➢ 目前在临床使用的制剂平均分子量为3,000-5,000 D
高 短 45－60min 50％ 充分 充分 血管内皮系统
LMWH
意义
3－8KD
提炼
低
长（约2h） 以抗Xa活性计算
4h
90－100％
部分
部分
动物试验*
肾脏
不祥
低分子肝素种类
产品
Tinzaparin：亭扎肝素 Enoxaparin：依诺肝素 Dalteparin：达肝素 Certoparin Parnaparin Reviparin：瑞维肝素 Bemiparin Nadroparin：那屈肝素
肝素的抗凝活性
➢ UFH和LMWH的抗凝活性有赖于特殊的戊多糖序列，后者能高 亲和力地结合抗凝血酶，增强其抗凝作用
➢ 对Xa的抑制(抗Xa活性)只需要戊多糖序列(MW约1,700 D)，但 对凝血酶的抑制(抗IIa活性)则需要至少18多糖的总糖链(MW约 5,400 D)。因此所有LMWH的抗Xa活性都超过抗IIa活性
诺易平
进口：速碧林
国产：吉哌林，齐征， 国产：立迈青，博璞青
海普宁，苏可诺，
尤尼舒
钙盐好还是钠盐好？
➢皮下注射同等剂量，钙盐的抗凝活性要低 于钠盐，但不影响临床效果。
➢钙盐较少出现皮肤瘀斑，但其它出血症状 无大的差别
LMWH抗Xa和抗IIa活性哪个更重要？
➢ 目前临床上应用的LMWH的剂量推荐与抗Xa活性相关 没有提供抗IIa活性的数据。 ➢ LMWH的抗Xa和抗IIa活性在体内都很重要 ➢ 生物化学研究显示：血浆凝血酶的抑制主要靠抗IIa活性 ➢ 动物实验显示：仅有抗Xa活性的LMWH部分也有抗栓作用
➢ MW较高的分子有较高的抗IIa活性，体内清除较快 ➢ MW较低的分子有较高抗Xa活性，体内清除较慢
不同低分子肝素临床上有重要差别吗？
使用LMWH还是UFH？
➢ 在英国，LMWH已经取代UFH成为许多临床情况的首 选用药，如静脉血栓栓塞的预防和治疗以及多数急性 冠脉综合征病人的治疗
➢ 在决定制剂、剂量时，必须考虑每个病人具体情况：
✓ 病人危险：病人止血功能、血栓形成和出血的内在危险 ✓ 疾病危险：手术及/或病种相关的血栓形成和出血危险 ✓ 肝素危险：不同肝素制剂的效果和相关的出血危险
内容简介
肝素类药物的基础
治疗建议
肝素类药物的监控
▪ 肝素类药物的理化 特性
▪ 常见问题解答
▪ VTE预防 ▪ VTE的治疗 ▪ 动脉血栓栓塞治疗 ▪ 特殊情况
英国肝素使用和监控指南简介
➢ 英国血液学标准委员会2005制定 ➢ 起草小组: 英国医学专家代表
➢ 证据来源: Medline检索到的出版 物，在ACCP和SIGN的基础上 增加了新近研究的结果。
➢ 针对：抗凝治疗的医疗专业人士
内容简介
肝素类药物源自文库基础
治疗建议
肝素类药物的监控
▪ 肝素类药理化特性 ▪ 常见问题解答
平均分子量（D）
4800 3200 5000 3100 3700 3600 2900 3600
抗Xa/抗IIa比例
1.6 3.9 2.5 2.4 2.3 4.2 9.6 3.3
低分子肝素的分类
所有低分子肝素的总称 化合物名称
低分子肝素
所有钙盐或钠盐的总称 通用名
低分子肝素钠
低分子肝素钙
商品名
进口：法安明，克赛，
▪ VTE预防 ▪ VTE治疗 ▪ 动脉血栓栓塞治疗 ▪ 特殊情况
▪ 肝素类药物禁忌症 ▪ 副反应 ▪ 如何监控
肝素的化学性质
➢ 化学成分为天然氨基葡聚糖， ➢ 分子量5,000-35,000 D，平均分子量：13,000-15,000 D，
比活性180-220 IU/mg ➢ 体内由肥大细胞产生 ➢ 药用的肝素由猪或牛的黏膜提取 ➢ 虽然普通肝素(UFH)仍然在使用，但目前对于很多适应症