低分子肝素的临床应用

凝血级联反应
凝血过程复杂 ，多种机制参与血栓形成
内源性通路
IX
IXa
组织损伤
VIIa
组织因子
TFPI
TFPI
X
Xa
X
TFPI
vWF +VIII
II (凝血酶原)
IIa (凝血酶)
I (纤维蛋白原)
纤维蛋白
血栓
TFPI, tissue factor pathway inhibitor; vWF, von Willebrand factor
平均分子量不同
依诺肝素（克赛）平均分子量最低
产品 (通用名，商品名)
平均分子量 （道尔顿） 梯度法
Ardeparin 阿地肝素
6460
Dalteparin 达肝素 Enoxaparin 依诺肝素－克赛 Nadroparin 那屈肝素
6100 4170 4470
Parnaparin 帕肝素 Tinzaparin 亭扎肝素
小时
4.5
4
p < 0.001
p < 0.001
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0 依诺肝素 克赛
那屈肝素
达肝素
F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640
克赛 ——半衰期最长
在被批准预防深静脉血栓的剂量下,各低分子肝素的血浆抗Xa浓度 较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用
PE DVT
DVT（年发生率）
<16 year少见 30/100,000 40 岁 90/100,000 60 岁 260/100,000 80 岁
病理基础
Virchow三角: 1. 静脉瘀滞 2. 内皮损伤 3. 高凝状态
DVT危险因素
既往 VTE 妊娠 年龄 肥胖 外伤及手术 不活动 长时间旅行 静脉曲张 遗传性、恶性肿瘤 口服避孕药、吸烟、激素治疗、糖尿病、高 脂血症、甲亢、菌血症、肾病综合征等等
达肝素 5000 IU anti-Xa
Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg
LMWH, low-molecular-weight heparin
1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-12 2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-401
OR O
O
HO
OH
NHR
OR O
O
HO
OH
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
依诺肝素（克赛）：独特的制备工艺
碱性解聚在终末基团形成双键
普通肝素
克赛 Beta 消除
标准低分子肝素 亚硝酸脱氨基作用
活性位点
活性位点
with another."
“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分 子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子
肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。
美国心脏学学会/美国心脏协会 (ACC/AHA) 指南
“ 尽管低分子肝素有许多相似的药理学特点，它们在一些重要的方面 仍有所不同，因此，很重要的是，要考虑到每种药物的个体特点，而 不是将它们作为一个整体来看待。
低分子肝素的临床中应用及推荐
新疆自治区中医医院 CCU 姜述斌
内容
一、血栓性疾病是临床的常见病 二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物 三、低分子肝素之间存在差异 四、依诺肝素的临床应用 五、指南推荐的低分子肝素 — 克塞
血栓性疾病： 1、动脉血栓性疾病 2、静脉血栓性疾病
动脉粥样硬化血栓形成的临床表现
6610 6100
R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645
深静脉血栓形成
DVT – Basic Science
• PE + DVT =VTE
– 静脉血栓栓塞症（VTE）
– 深静脉血栓形成（DVT）
• PE定义: 当部分栓子从原发部位脱 落，经循环到达肺部，则成为肺栓 塞。栓子嵌顿于肺动脉内，阻断肺 部血流
• 临床表现： – 大块肺栓塞 • 猝死 • 心源性休克 – 非大块肺栓塞 • 呼吸困难 • 胸痛 • 咯血
1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma
3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
二. 药代动力学不同
克赛®——生物利用度最高
皮下注射的生物利用度 抗Xa 或抗IIa 活性 (%)
From the 1999 Update of American College of Cardiology/American Heart Association
2个完整的活性位点
活性位点变性
活性位点
(1) MARDIGUIN J., Mode d’obtention des héparines de bas poids moléculaire- Obtention de LOVENOX par dé polymé risation. Symposium LOVENOX Paris, Octobre 1987
P<0.0011
1.6
P<0.0011
1.2
P<0.0011
P<0.052
P<0.052
5.0
NS2
4.0
AUC (1000 IU anti-Xa/ml)
半衰期 (h)
0.8
3.0
2.0 0.4
1.0
0
0
依诺肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa)
那屈肝素 3075 IU anti-Xa
enoxaparin sodium (Lovenox™) dalteparin sodium (Fragmin ™) (tinzaparin sodium [Innohep ™])
内容
一、血栓性疾病是临床的常见病 二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物 三、低分子肝素之间存在差异 四、依诺肝素的临床应用 五、指南推荐的低分子肝素 — 克塞
300 200
交
暴 力
自 伤
卒 中
通 事 故
冠
结 核
心 病
HIV/AIDS
冠
心
慢
病
性卒
气中
气
道
管
阻
、下 塞
高 血 压 心 脏 病
支呼
气吸
管道
糖 尿 病
、 肺 病
感 染
性 疾 病
100
0
78.3万
133.2万
15-59岁
468.9万 582.5万
60岁以上
WHO统计数据, http://www.who.int/en/
欧洲药典显示低分子肝素 依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1
Enoxaparin1 Nadroparin1 Reviparin2 Dalteparin1 Certoparin1 Tinzaparin1 UFH3
依诺肝素 那屈肝素 瑞肝素 达肝素 舍托肝素 亭扎肝素 普通 肝素
Anti-Xa (IU/mg 干质) 102.8 103.6 127 167.2 106.4 99.6 193
Antwk.baidu.com-Iia (IU/mg 干质) 24.9 29.9 36 64.2 44.7 53.7 193
比率
4.1 3.5 3.5 2.4 2.4 1.9 1.0
Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4
针对各种低分子肝素的循证医学 所获得的指南推荐程度的差异
一. 化学结构不同
化学结构 & 解聚方法
依诺肝素（克赛） Clexane 苯甲基酯碱性解聚法
未降解端
CO2HO O
HO OR
那屈肝素 Nadroparin 硝酸解聚法
达肝素 Dalteparin 硝酸解聚法
HO HO
CO2HO O
OR
降解端
内容
一、血栓性疾病是临床的常见病 二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物 三、低分子肝素之间存在差异 四、依诺肝素的临床应用 五、指南推荐的低分子肝素 — 克塞
低分子肝素之间的不同点
化学结构不同
低分子肝素的抗Xa：IIa比值不同
药代动力学不同
生物利用度及半衰期不同；
临床疗效不同 指南推荐不同
临床适应症及疗效的不同
低分子肝素的分子量分布不同
Enoxaparin 依诺肝素 克赛
Nadroparin Dalteparin Parnaparin
那屈肝素 达肝素 帕肝素
ardeparin
tinzaparin
Heparin (PM) 普通肝素
% 片段 < 2500道尔顿
% 片段介于2500 & 7500道尔顿之间
% 片段 > 7500 道尔顿
每4例骨科大手术患者中，可能即有 1例发生PE1：
•THR：0.9-28.0% •TKR：1.5-10.0% •HFS：3.0-11.0%
*THR:全髋关节置换；TKR，全膝关节置换；HFS：髋部骨折手术
1.中国骨科杂志，2009，29（6）：602-604
预防
普通肝素(UFH) 低分子肝素(LMWH)
FDA的告诫
From the Food and Drug Administration
Stuart L Nightingale MD
Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)
“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably
低分子肝素优于普通肝素
较高的抗Xa/IIa比值,较高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用 更强，出血风险小 较长的半衰期, 依诺肝素一天1-2次皮下注射即可保持抗凝 效果 生物活性稳定, 皮下注射几乎100%吸收，生物利用度接 近100% 抗凝作用具有可预测性 肝素诱导的血小板减少症发生率低 对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH
100% 80% 60%
灵长类皮下注射不同种类低分子肝素 克赛 显示最高抗Xa:IIa活性生物利用度比值
抗Xa 抗IIa
40%
20%
0% 速碧林
克赛
法安明
栓复欣 ardeparin tinzaparin 普通肝素
克赛 ——达峰时间最短
皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间（均值±标准差） 依诺肝素达到最大抗因子Xa 活性时间明显短于达肝素或那屈肝素
短暂性脑缺血发作 缺血性脑卒中
心绞痛:
•稳定 •不稳定
心肌梗死
Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):1–6
外周动脉疾病
•间歇性跛行 •静息痛 •坏疽 •坏死
心脑血管事件是全球首要死亡原因
2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）
700
600
500
400
Although LMWHs share many pharmacological similarities, they also vary in important respects, and it is important to consider each drug individually rather than as members of interchangeable compounds.”
J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353