药物与肾脏(泌尿整合)
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Department of Pharmacology, School of Basic Medicine, Tianjin Medical University
利尿剂 （Diuretics）
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2015/12/6
Department of Pharmacology, School of Basic Medicine, Tianjin Medical University
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托拉塞米（torasemLeabharlann Baidude）
• 长效髓袢利尿药，t1/2 3.5h，作用持续近24h。 80%经肝脏代谢，仅20%以原形经肾排泄 • 抑制Na+-K+-2Cl+同向转运体；抑制醛固酮与受体 结合 • 利尿作用强（呋塞米的3倍），持久。 • 对糖代谢和脂代谢无不良影响 应用：心性、肾性、肝性水肿，对CHF有效率高 于呋塞米；脑水肿；原发性高血压 不良反应：水、电解质紊乱、耳毒性等不良反应 几率低于呋塞米 （一般不引起低血钾）；对尿酸 排泄无影响；肾衰患者用药安全
19
临床应用
3. 防治急性肾功能衰竭：早期急性肾衰防治，禁 用于无尿的肾衰患者，增加肾血流量，改善少 尿及肾缺血；利尿作用可冲洗肾小管，防止肾 小管萎缩及坏死 4. 高钙血症 5. 加速毒物排泄 6. 高血压：急进型高血压、高血压危象
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药理作用
2. 对血流动力学的影响
-降低肾血管阻力：增加肾血流量，对急性肾 功能衰竭有利。
- 机制：可能与影响前列腺素代谢有关 （PGE2 ↑）
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• 1．高效能利尿药 ：主要作用于肾脏髓袢升支粗
段（thick ascending limb of the loop of Henle）， 减少Na+的重吸收20%~25%。呋塞米、布美他尼 2．中效能利尿药：主要作用于远曲小管近端 （distal convoluted tubule），使Na+的重吸收减 少5%~10%。噻嗪类、氯噻酮等 3．低效能利尿药： 作用于远曲小管的末段和集合管（collecting duct），使Na+的重吸收减少1%~3%。螺内酯、 阿米洛利、氨苯蝶啶 作用于近曲小管（proximal tubule）：碳酸酐酶 抑制剂（乙酰唑胺） 2015/12/6
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肾脏疾病对药物代谢动力学的影响
肾病对药物排泄的影响 • 肾功不全时药物的肾脏排泄速度减慢或清 除量降低，主要经肾脏排泄的药物及其活 性代谢产物易在体内蓄积，使药物的血浆 半衰期延长，导致药物的毒副作用发生率 明显增高 • 机体积聚的内源性有机酸竞争性地抑制酸 性药物排泄 • 尿中蛋白与呋塞米结合抑制其作用
排钾利尿药
• 呋塞米 Furosemide • 噻嗪类 Thiazides
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（一）高效能利尿药
• 袢利尿药（loop diuretics）: 主要作用在肾小管髓袢升支 粗段 • 呋塞米（furosemide, 速尿，呋喃苯胺酸） 【体内过程】 • 口服生物利用度为60-70%， • 服后1-2h达峰浓度，作用维持6~8h， • 血浆蛋白结合率为91%~97%；主要分布在细胞外液 • 大部分以原形经近曲小管有机酸分泌通道分泌或经肾小 球滤过， • t1/2：30-60min（肾功能正常者）；75-155min（无尿患 者）；11-20h（肝肾功能同时严重受损者）
集合管
噻嗪类
H2O
Na+
H2O
醛固酮
皮质部
2Cl-
螺内酯
Cl- Na+ 尿素 HYPER 1000
髓质部
2Cl-
呋塞米
ADH
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药物与肾脏
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教学内容
一、肾脏与药物代谢动力学 1. 药物在肾脏的代谢及排泄 2. 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 二、利尿剂： 作用机制、临床应用、不良反应 三、糖皮质激素在肾脏病中的应用
11
管腔膜
基侧质膜
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乙酰唑胺
近曲小管
碳酸酐酶 CO2+H2O H2CO3
→
→H +HCO
+
3
远曲小管
阿米洛利 氨苯蝶啶
13
管腔膜
基侧质膜
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保钾利尿药 (potassium-sparing
diuretics)
• 螺内酯 Spironolactone • 氨苯蝶啶 Triamterene • 阿米洛利 Amiloride
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利尿性抵抗
– 在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂 的利尿作用减弱或消失的临床状态 – 机制：利尿剂药物动力学变化；肾功能受损； 低钠血症；水钠潴留；NSAIDs – 对策 • 限制钠盐摄入 • 静脉应用袢利尿药 • 联合用药 袢利尿剂+ 氢氯噻嗪/美托拉宗 • 合用ACEI • 应用增加肾血流的药物：多巴胺
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药理作用
1.利尿作用：迅速、强大而短暂
机制：
抑制髓袢升支细胞膜Na+-K+-2Cl+共转运子，抑制
Na+、 K+、 Cl-重吸收，降低了肾脏的稀释功能，同 时使髓质间隙渗透压降低，也降低了肾脏的浓缩功能， 排出大量等渗尿（50-60L/24h）。
促进远曲小管Na+-K+交换，排K+进一步增多。 尿中Na+、Cl－、K+、Mg2+、Ca2+排出增多，低氯性
碱中毒。
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不良反应
1、水和电解质紊乱 - 低钾、低钠、低钙血症，低氯性碱中毒、 低血Mg2+ 2、耳毒性 - 大量长期使用造成耳鸣，听力↓或暂时性耳聋。 3、其他 - 过敏反应：皮疹、间质性肾炎 - 血糖升高或原有糖尿病加重 - 高尿酸血症 利尿剂造成血容量不当改变导致的副作用 • 如低血压 器官灌注不足 肾衰竭 • 如血容量减低 血液浓缩 梗塞 尤其是脑梗塞和心肌梗塞
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肾脏疾病对药物代谢动力学的影响
肾病对药物吸收的影响 • 胃肠道功能紊乱出现恶心、呕吐和腹泻使药物在 胃肠道内的停留时间缩短； • 腹膜透析患者合并腹膜炎使肠蠕动减弱，造成胃 排空延缓； • 胃内尿素酶分解尿素产生氨使胃内pH 升高，引 起弱酸类药物吸收减少； • 肝脏降低了对某些药物摄取率使其首过效应改变。 如普萘洛尔在尿毒症时首过效应显著降低，血药 浓度明显增高。
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药物在肾脏的代谢
肾脏药物代谢酶 • Ⅰ相代谢酶：含量或 活性均较肝内低， – β裂合酶可促使S6-嘌呤-L-半胱氨 酸转化成6-MP， 在肾脏蓄积发挥 抗肿瘤和免疫抑 制作用 • 而Ⅱ相酶在肾脏中含 量较高
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药物在肾脏的排泄
(1)肾小球滤过： • 影响因素：药物血浆蛋 白结合率、肾小球滤过 率 (2)肾小管分泌：主动转运 系统：有机酸分泌与有 机碱分泌系统。 (3)肾小管的重吸收： • 影响因素：药物理化性 质、尿液pH
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肾脏疾病对药物代谢动力学的影响
肾病对药物代谢的影响
• 肾脏1-羟化酶催化25-羟基维生素D转化为有活性 的1，25-二羟基维生素D3。肾脏疾病，D3缺乏 • 慢性肾衰肾脏代谢功能下降 • 非肾清除减少，抑制肝脏代谢酶系，影响药物代 谢。
18
临床应用
1. 水肿性疾病：心、肝、肾性水肿（中、重度） 2. 急性肺水肿和脑水肿 ①利尿使血容量下降、回心血量减少，减轻心 脏前负荷 ②扩张小动脉，减轻心脏后负荷 ③扩张肺血管，减轻肺渗出，改善肺淤血
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乙酰唑胺
近曲小管
碳酸酐酶 CO2+H2O H2CO3
→
→H +HCO
+
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远曲小管
集合管
H2O
Na+
H2O
醛固酮
皮质部
2Cl-
髓质部
2Cl-
Cl- Na+ 尿素 HYPER 1000
ADH
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肾脏疾病对药物代谢动力学的影响
肾病对药物分布的影响 • 蛋白结合率：酸性药物结合率降低（如巴比妥类、呋塞米、 头孢菌素等），而某些碱性药物结合率增加（如奎尼丁及 利多卡因）或不变（ 地西帕明），仅少数下降（ 吗啡）。 – 影响因素：低蛋白血症、白蛋白组成和结构异常、内 源性物质大量蓄积 • 表观分布容积：肾功不全，肾小球滤过率降低造成水钠潴 留出现的水肿、体腔积液可增加药物的表观分布容积；部 分药物减少（地高辛）。 • 解离度：代谢性酸中毒时，血pH 降低引起弱酸性药物的 非解离性部分增加。
利尿剂 （Diuretics）
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托拉塞米（torasemLeabharlann Baidude）
• 长效髓袢利尿药，t1/2 3.5h，作用持续近24h。 80%经肝脏代谢，仅20%以原形经肾排泄 • 抑制Na+-K+-2Cl+同向转运体；抑制醛固酮与受体 结合 • 利尿作用强（呋塞米的3倍），持久。 • 对糖代谢和脂代谢无不良影响 应用：心性、肾性、肝性水肿，对CHF有效率高 于呋塞米；脑水肿；原发性高血压 不良反应：水、电解质紊乱、耳毒性等不良反应 几率低于呋塞米 （一般不引起低血钾）；对尿酸 排泄无影响；肾衰患者用药安全
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临床应用
3. 防治急性肾功能衰竭：早期急性肾衰防治，禁 用于无尿的肾衰患者，增加肾血流量，改善少 尿及肾缺血；利尿作用可冲洗肾小管，防止肾 小管萎缩及坏死 4. 高钙血症 5. 加速毒物排泄 6. 高血压：急进型高血压、高血压危象
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药理作用
2. 对血流动力学的影响
-降低肾血管阻力：增加肾血流量，对急性肾 功能衰竭有利。
- 机制：可能与影响前列腺素代谢有关 （PGE2 ↑）
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• 1．高效能利尿药 ：主要作用于肾脏髓袢升支粗
段（thick ascending limb of the loop of Henle）， 减少Na+的重吸收20%~25%。呋塞米、布美他尼 2．中效能利尿药：主要作用于远曲小管近端 （distal convoluted tubule），使Na+的重吸收减 少5%~10%。噻嗪类、氯噻酮等 3．低效能利尿药： 作用于远曲小管的末段和集合管（collecting duct），使Na+的重吸收减少1%~3%。螺内酯、 阿米洛利、氨苯蝶啶 作用于近曲小管（proximal tubule）：碳酸酐酶 抑制剂（乙酰唑胺） 2015/12/6
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肾脏疾病对药物代谢动力学的影响
肾病对药物排泄的影响 • 肾功不全时药物的肾脏排泄速度减慢或清 除量降低，主要经肾脏排泄的药物及其活 性代谢产物易在体内蓄积，使药物的血浆 半衰期延长，导致药物的毒副作用发生率 明显增高 • 机体积聚的内源性有机酸竞争性地抑制酸 性药物排泄 • 尿中蛋白与呋塞米结合抑制其作用
排钾利尿药
• 呋塞米 Furosemide • 噻嗪类 Thiazides
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（一）高效能利尿药
• 袢利尿药（loop diuretics）: 主要作用在肾小管髓袢升支 粗段 • 呋塞米（furosemide, 速尿，呋喃苯胺酸） 【体内过程】 • 口服生物利用度为60-70%， • 服后1-2h达峰浓度，作用维持6~8h， • 血浆蛋白结合率为91%~97%；主要分布在细胞外液 • 大部分以原形经近曲小管有机酸分泌通道分泌或经肾小 球滤过， • t1/2：30-60min（肾功能正常者）；75-155min（无尿患 者）；11-20h（肝肾功能同时严重受损者）
集合管
噻嗪类
H2O
Na+
H2O
醛固酮
皮质部
2Cl-
螺内酯
Cl- Na+ 尿素 HYPER 1000
髓质部
2Cl-
呋塞米
ADH
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药物与肾脏
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教学内容
一、肾脏与药物代谢动力学 1. 药物在肾脏的代谢及排泄 2. 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 二、利尿剂： 作用机制、临床应用、不良反应 三、糖皮质激素在肾脏病中的应用
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管腔膜
基侧质膜
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乙酰唑胺
近曲小管
碳酸酐酶 CO2+H2O H2CO3
→
→H +HCO
+
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阿米洛利 氨苯蝶啶
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管腔膜
基侧质膜
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保钾利尿药 (potassium-sparing
diuretics)
• 螺内酯 Spironolactone • 氨苯蝶啶 Triamterene • 阿米洛利 Amiloride
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利尿性抵抗
– 在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂 的利尿作用减弱或消失的临床状态 – 机制：利尿剂药物动力学变化；肾功能受损； 低钠血症；水钠潴留；NSAIDs – 对策 • 限制钠盐摄入 • 静脉应用袢利尿药 • 联合用药 袢利尿剂+ 氢氯噻嗪/美托拉宗 • 合用ACEI • 应用增加肾血流的药物：多巴胺
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药理作用
1.利尿作用：迅速、强大而短暂
机制：
抑制髓袢升支细胞膜Na+-K+-2Cl+共转运子，抑制
Na+、 K+、 Cl-重吸收，降低了肾脏的稀释功能，同 时使髓质间隙渗透压降低，也降低了肾脏的浓缩功能， 排出大量等渗尿（50-60L/24h）。
促进远曲小管Na+-K+交换，排K+进一步增多。 尿中Na+、Cl－、K+、Mg2+、Ca2+排出增多，低氯性
碱中毒。
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不良反应
1、水和电解质紊乱 - 低钾、低钠、低钙血症，低氯性碱中毒、 低血Mg2+ 2、耳毒性 - 大量长期使用造成耳鸣，听力↓或暂时性耳聋。 3、其他 - 过敏反应：皮疹、间质性肾炎 - 血糖升高或原有糖尿病加重 - 高尿酸血症 利尿剂造成血容量不当改变导致的副作用 • 如低血压 器官灌注不足 肾衰竭 • 如血容量减低 血液浓缩 梗塞 尤其是脑梗塞和心肌梗塞
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肾脏疾病对药物代谢动力学的影响
肾病对药物吸收的影响 • 胃肠道功能紊乱出现恶心、呕吐和腹泻使药物在 胃肠道内的停留时间缩短； • 腹膜透析患者合并腹膜炎使肠蠕动减弱，造成胃 排空延缓； • 胃内尿素酶分解尿素产生氨使胃内pH 升高，引 起弱酸类药物吸收减少； • 肝脏降低了对某些药物摄取率使其首过效应改变。 如普萘洛尔在尿毒症时首过效应显著降低，血药 浓度明显增高。
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药物在肾脏的代谢
肾脏药物代谢酶 • Ⅰ相代谢酶：含量或 活性均较肝内低， – β裂合酶可促使S6-嘌呤-L-半胱氨 酸转化成6-MP， 在肾脏蓄积发挥 抗肿瘤和免疫抑 制作用 • 而Ⅱ相酶在肾脏中含 量较高
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药物在肾脏的排泄
(1)肾小球滤过： • 影响因素：药物血浆蛋 白结合率、肾小球滤过 率 (2)肾小管分泌：主动转运 系统：有机酸分泌与有 机碱分泌系统。 (3)肾小管的重吸收： • 影响因素：药物理化性 质、尿液pH
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肾脏疾病对药物代谢动力学的影响
肾病对药物代谢的影响
• 肾脏1-羟化酶催化25-羟基维生素D转化为有活性 的1，25-二羟基维生素D3。肾脏疾病，D3缺乏 • 慢性肾衰肾脏代谢功能下降 • 非肾清除减少，抑制肝脏代谢酶系，影响药物代 谢。
18
临床应用
1. 水肿性疾病：心、肝、肾性水肿（中、重度） 2. 急性肺水肿和脑水肿 ①利尿使血容量下降、回心血量减少，减轻心 脏前负荷 ②扩张小动脉，减轻心脏后负荷 ③扩张肺血管，减轻肺渗出，改善肺淤血
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乙酰唑胺
近曲小管
碳酸酐酶 CO2+H2O H2CO3
→
→H +HCO
+
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远曲小管
集合管
H2O
Na+
H2O
醛固酮
皮质部
2Cl-
髓质部
2Cl-
Cl- Na+ 尿素 HYPER 1000
ADH
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肾脏疾病对药物代谢动力学的影响
肾病对药物分布的影响 • 蛋白结合率：酸性药物结合率降低（如巴比妥类、呋塞米、 头孢菌素等），而某些碱性药物结合率增加（如奎尼丁及 利多卡因）或不变（ 地西帕明），仅少数下降（ 吗啡）。 – 影响因素：低蛋白血症、白蛋白组成和结构异常、内 源性物质大量蓄积 • 表观分布容积：肾功不全，肾小球滤过率降低造成水钠潴 留出现的水肿、体腔积液可增加药物的表观分布容积；部 分药物减少（地高辛）。 • 解离度：代谢性酸中毒时，血pH 降低引起弱酸性药物的 非解离性部分增加。