信号通路3—PI3K-AKT-mTOR

信号通路3 —PI3K/AKT/mTOR

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一、PI3K/Akt/mTOR

PI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的休眠、增殖、癌变和寿命直接相关。

PI3K激活后磷酸化并激活AKT，将其定位在质膜中。信号通过AKT传递到下游不同的靶点，如激活CREB，抑制p27，将FOXO定位于细胞质中，激活PtdIns-3ps，及激活mTOR（影响p70或4EBP1的转录）。

该通路的激活因子包括EGF、shh、IGF-1、胰岛素和CaM。该信号通路的拮抗因子，包括PTEN、GSK3B、和HB9。

在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，因此减少凋亡并促进增殖。然而，该通路在成人干细胞尤其是神经干细胞的分化过程中促进细胞生长和增殖。

1. PI3K

Phosphatidylinositide 3-kinases，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。与v．sre和v．ras等癌基因的产物相关。PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。

2. Akt

又称PKB（protein kinase B）。是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在多种细胞生长过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。Akt的Ser473可以被PDK1磷酸化。

PKB与PKA和PKC均有很高的同源性，该激酶被证明是反转录病毒安基因v-akt 的编码产物，故又称Akt。

3. mTOR

Mammalian target of rapamycin。mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTOR复合物1（mTORC1，）和mTOR复合物2（mTORC2），它们调节不同的细胞过程。

mTORC1由mTOR、mTOR调节相关蛋白Raptor、MLST8和非核心组分PRAS40、DEPTOR 组成。mTORC2由mTOR、mTOR帕霉素不敏感伴侣RICTOR、MLST8和 mSIN1组成。两种复合物定位于不同的亚细胞区室，影响它们的活化和功能。

4. AMPK

Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，即AMP依赖的蛋白激酶。AMPK是由α（α1，α2），β（β1，β2）和γ（γ1，γ2，γ3）亚基形成的异三聚体蛋白复合物。虽然在大多数细胞中表达的最常见的是α1，β1和γ1，但是已经证明α2，β2，γ2和γ3也在心肌和骨骼肌中表达。

AMPK的激活：体内AMP/ATP比例的升高能激活AMPK；LKB1去磷酸化AMPK在苏氨酸172α环位点；CAMKK2作用在苏氨酸172的α环。

5. GSK-3

Glycogen synthase kinase 3，糖原合成酶3。是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在哺乳动物中，GSK-3由两个已知的基因GSK-3α（GSK3A）和GSK-3β（GSK3B）编码。

GSK-3涉及许多疾病，包括II型糖尿病（2型糖尿病）、阿尔茨海默氏病、炎症、癌症和双相性精神障碍。GSK-3通过磷酸化其靶底物上的丝氨酸或苏氨酸残基而发挥功能。

6. PDK-1

3-phosphoinositide dependent protein kinase-1。对于激活AKT / PKB和许多其它AGC激酶（包括PKC，S6K，SGK）是至关重要的。

7. CK2

Casein kinase 2，酪蛋白激酶2。CK2是丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶，其是两个α亚基和两个β亚基的四聚体。CK2参与细胞周期控制，DNA修复，调节昼夜节律和其它细胞过程。

8. DNA-PK

DNA-dependent protein kinase，DNA依赖性蛋白激酶。DNA-PK是由3个亚基组成的丝/苏氨酸蛋白激酶，属于PIKK家族成员，DNA损伤的分子传感器。它参与用于DSB（DNA双链断裂）修复和V（D）J重组的NHEJ（非同源末端连接）。

9. eNOS

Endothelin nictric oxide synthase，内皮型一氧化氮合成酶。一氧化氮合酶有三个亚型，包括神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）。

eNOS是钙依赖蛋白酶，维持血管的生理功能如血管张力和括约肌松弛等。eNOS 是内皮功能完整标志之一，eNOS催化合成微量的NO，能起到保持内皮细胞表面光滑完整，防止血栓形成作用。

10. MELK

Maternal embryonic leucine zipper kinase，母体胚胎亮氨酸拉链激酶。Snfl ／AMPK家族中一个独特成员，是一种周期依赖性激酶。研究显示MELK与CDC25B 相互作用。

11. S6 Kinase

S6 激酶。RSK（ribosomal s6 kinase，核糖体s6激酶）家族成员，参与信号转导。RSK有两个亚家族，p90rsk（也称为MAPK激活蛋白激酶-1，MAPKAP-K1）和p70rsk（也称为S6-H1激酶或简称S6激酶）。S6激酶有两种哺乳动物同源物：S6K1和S6K2。

12. PI4K

Phosphatidylinositol 4-kinase，磷脂酰肌醇4-激酶。其催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯生物合成中的第一定向步骤。基于分子量和腺苷的调节，哺乳动物PI4K 分为II型和III型两种类型。PI4K与病毒复制和癌症有关。

13. PIKfyve

含有FYVE指的磷酸肌醇激酶。PIKfyve的主要酶活性是将PtdIns3P磷酸化成PtdIns（3,5）P2。参与早期内体的内体载体囊泡生物合成和内膜稳态。

14. PTEN

Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，人第10号染色体缺失的磷酸酶。即MMAC1（mutated in multiple advanced cancers 1），为一新发现的抑癌基因。属于PTP（protein tyrosine phosphatases）基因家族成员。PTEN可能通过去磷酸化参与细胞调控。

15. CREB

cAMP response element-binding protein，环磷腺苷效应元件结合蛋白。一种调节基因转录的蛋白质。