肿瘤与增殖、凋亡、血管生成

•CDK抑制剂
可特异性抑制CDK的活性
▲Ink4（inhibitor of cdk4)： P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d
特异性抑制 CDK4-CyclinD1、CDK6-CyclinD1复合物
▲Cip/Kip： (cyclin inhibition protein/kinase inhibition protein) p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 抑制 多数CDK活性
Check mechanism
• G1/S期：P53
DNA损伤 P53水平上调 ，磷酸化P53上调 p21Cipl基 因转录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合，抑 制CDKs的激活，阻滞G1/S 的过渡，为DNA修复提供足 够时间
p53通过p21Cip广泛抑制细胞周期进展
Key spot：Cyclin、 CDKs、 CKI、Checkpoint of cell cycle
细胞周期素（Cyclin）
细胞周期素依赖性激酶（Cyclin-dependent kinase, CDK) 细胞周期调控机制的核心
CDK抑制剂（CDK inhibitor, CKI)
•细胞周期素
Cyclin A 、Cyclin B、Cyclin C、Cyclin E、 CycliБайду номын сангаас D1, D2, D3、 Cyclin H
MPF：mitosis promoting factor
CDC25还可以抑 制CDK2，导致G1 、S期阻滞
Restriction point
Late G1
细胞外信号 非依赖的
Early G1
细胞外信号 依赖的
• 细胞周期调控异常，导致细胞异常增殖， 是肿瘤发生的重要原因。
• 多种癌基因和抑癌基因参与细胞周期调控
CDK4, 6 Cyclin D
p21Cip
CDK1 Cyclin B
CDK2 Cyclin E
CDK1 Cyclin A
CDK2 Cyclin A
p21Cip
• G2期：Cdc25(P80)
DNA损伤激活Chk1（ checkpoint kinase）,
Chk1使Cdc25磷酸化失活 ，使其不能活化 CDK1 (Cdc2 )，导致细胞周期中 断（G2期阻滞）。
D
E
A
B
主要Cyclins周期变化图
• 细胞周期素依赖性激酶: 一组丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶
CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、 CDK6、CDK7
CDK与Cyclin结合形成复合物，磷酸化而激活 控制G1期：CDK4、CDK6、CDK2 控制S和G2期： CDK2 控制M期： CDK1
G1/S检查
停顿G1期
损伤DNA修复 修复失败
细胞凋亡 下调bcl-2表达、激活bax 基因 P53
▲P53突变或丢失 检测点检查功能↓
遗传不稳定性
易发生细胞癌变 致变剂
复制忠实性↓
人类肿瘤p53基因突变热点和频率
肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肿瘤型 突变频率（%） 突变热点
肺癌
56
157，248，273 前列腺癌 30
细胞内存在监控机制—校验点
Checkpoint
G1/S 校验点 DNA 损伤？外环境适宜？体积足够？ S期校验点 DNA复制完成？ G2/M校验点 DNA 损伤？体积足够？ 纺锤体组装校验点 着丝点正确连接纺锤体？
--校验点系统通过促进抑制通路或抑制激活通路使细胞周 期停止
--校验点丢失可导致基因组的不稳定 → 正常细胞转化为 肿瘤细胞
细胞周期相关的癌基因和抑癌基因
抑癌基因 • 抑癌基因表达产物
CDK抑制物：p15、p16、p21、p27等 抑制细胞周期的蛋白：p53、Rb
抑癌基因突变后，不表达或表达无功能的产物，失 去对细胞增殖的抑制作用，使细胞出现过度增殖
p53基因突变或失活导致的校验点失效
▲P53
进入S期
DNA损伤
修复成功
增殖、凋亡、血管生成与肿瘤
• 为什么肿瘤在分泌促血管生成因子时，其 抗血管生成因子也会增加呢？
• 肿瘤增殖——血管生成——浸润——远处 转移EMT MET 种植土壤假说。
• 为什么肿瘤血管出现异常（如缺乏周皮细 胞）？
Part I: Proliferation and neoplasms
细胞周期自身调控机制
细胞增殖
• ras癌基因： 编码单链鸟苷酸结合蛋白（小G蛋白）
• myc癌基因：编码一种核内DNA结合蛋白（起转录因子
作用），促进一些细胞分裂所需基因的转录
• c-jun和c-fos癌基因：编码转录因子AP-1的亚基，AP-1
能调节许多基因转录，参与细胞增殖调节
Ras突变导致的信号通路持续激活
% % % %
导致肿瘤细胞周期调控异常的原因
过度：生长信号（细胞因子等） 信号通路的过度或持续激活
缺失：cyclin-CDK抑制物 胞内生长受体信号通路抑制物 校验点控制蛋白 周边细胞的抑制信号（如接触抑制信号） 诱导细胞死亡或凋亡的蛋白
细胞周期相关的癌基因和抑癌基因
癌基因
• sis癌基因：编码PDGF，刺激肿瘤细胞增殖 • fms癌基因：编码CSF-1受体一个亚基，CSF-1刺激骨髓
【CDK活化与调控细胞周期】
▲ CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合
Rb磷酸化
(pRb)
游离E2F释放↑ DNA合成
启动G1期 启动S期
▲CDK2与cyclin E和A结合后 识别染色体ARS 促进S期
▲CDK1与cyclin A结合
启动G2期
▲CDK1与cyclin B1结合+MPF(Mitosis promoting factor) 启动M期
细胞周期调控小结
Upregulation Downregulation
CDK4, 6 Cyclin D
CDK1 Cyclin B
Cip / Kip
INK4
CDK2 Cyclin E
CDK1 Cyclin A
Cip / Kip
D
E
CDK2
A
B
Cyclin A
细胞周期校验点（Checkpoint ）
不确定
结肠癌 50 175，245，248，273 肝细胞癌 45
249
食管癌 45
不确定 胶质癌
25
175、248
卵巢癌 44
273
乳腺癌
22
175、248、273
胰腺癌 44